Samenvatting

Achtergrond

Verschillende RCT’s toonden aan dat donepezil, galantamine en rivastagmine bij patiënten met milde tot matige vormen van de ziekte van Alzheimer een gunstig effect hebben op cognitieve en globale uitkomsten. Ondanks dat het voordeel eerder beperkt is, beveelt de ‘American Academy of Neurology’ (AAN) het gebruik van cholinesterase-inhibitoren aan (1). Het Britse ‘National Institute for Health and Clinical Excellence’ (NICE) daarentegen lijkt meer terughoudend in de voorpublicaties over de aanpassingen in de bestaande praktijkrichtlijnen (2,3).

Methode

Systematische review

Geraadpleegde bronnen

Medline, Embase en Cochrane Database of Systematic Reviews. Aanvullend werden referentielijsten van gevonden studies nagekeken.

Geselecteerde studies

Men includeerde alle publicaties met originele gegevens van dubbelblinde gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies waarin patiënten met de ziekte van Alzheimer werden behandeld met donepezil, rivastigmine of galantamine. Studies met niet-klinische uitkomstmaten, bij patiënten met vasculaire dementie of waarin verschillende cholinesterase-inhibitoren werden vergeleken, zijn geëxcludeerd. Uiteindelijk selecteerde men 22 RCT’s, twaalf met donepezil, vijf met rivastigmine en vijf met galantamine. De duur van de behandeling varieerde van zes weken tot drie jaar en het aantal geïncludeerde patiënten varieerde van 27 tot 978.

Bestudeerde populatie

De basiskarakteristieken van de studiepopulaties zijn niet vermeld.

Uitkomstmeting

In acht van de 22 studies beperkte men zich tot één primaire uitkomstmaat. In de andere studies werden verschillende meetinstrumenten gecombineerd of deed men meerdere analyses met hetzelfde meetinstrument.

Resultaten

In veertien studies gebruikte men de ADAS-cogschaal als primaire uitkomstmaat en in twaalf van deze studies vond men een significant verschil (variërend van 1,5 tot 3,9 punten) tussen cholinesterase-inhibitoren en placebo in het voordeel van cholinesterase- inhibitoren. In twaalf studies werd de werkzaamheid van cholinesterase-inhibitoren gemeten met de CIBIC-plusschaal. In vijf studies vond men een significant verschil (variërend van 0,26 tot 0,54) tussen cholinesterase-inhibitoren en placebo in het voordeel van cholinesterase-inhibitoren. In elf studies zag men dat het aantal patiënten met een score op CIBIC-plus van 1 tot 3 (verbetering) of een score van 1 tot 4 (verbetering of ongewijzigd) significant groter was met cholinesterase-inhibitoren. In vijf studies verdween dit significante effect na correctie voor multipliciteit (van dosis en meetinstrumenten) of rekening houdend met exclusie van patiënten volgens een ‘worst case scenario’. In tien studies werden nog andere meetinstrumenten gebruikt. In één ervan vond men dat donepezil een klinisch relevante achteruitgang in functioneren met vijf maanden kon vertragen. In een andere studie kon men geen significant verschil aantonen voor de daling van functionaliteit en opname in een instelling. In drie studies werd het gedrag getest en vond men geen significante verbetering met donepezil versus placebo. In één studie vond men een achteruitgang van de NPI-score bij stopzetting van donepezil. In drie studies die de CGIC-schaal gebruikten, vond men na correctie voor multipliciteit in slechts één studie een significant voordeel voor donepezil. De PDS-schaal werd gebruikt in twee studies met rivastigmine en men zag na correctie voor multipliciteit tegenstrijdige resultaten.

Conclusie van de auteurs

De auteurs concluderen dat ten gevolge van gebrekkige onderzoeksmethoden en beperkte gunstige effecten de wetenschappelijke basis om cholinesterase-inhibitoren aan te bevelen bij Alzheimerdementie discutabel is.

Financiering

Geen

Belangenvermenging

Geen aangegeven

Bespreking

Deze studie focust vooral op een methodologische evaluatie van beschikbare studies, zonder een echte meta-analyse van de effectgrootte uit te voeren. De auteurs zijn hierbij zorgvuldig te werk gegaan, zodat hun analyse betrouwbaar is. De bestudeerde studies lijden aan tal van tekortkomingen, die door een argeloze lezer niet altijd worden opgemerkt of waarvan men de implicaties niet steeds kan inschatten. Zelfs de opstellers van richtlijnen houden vaak onvoldoende rekening met deze fouten, zoals blijkt uit de AAN-richtlijn (1), de Cochrane systematic reviews (4-7) en Clinical Evidence (8).

Overschatting van het effect

De geïncludeerde studies hebben enkele belangrijke methodologische fouten. Door uitsluiting van patiënten na randomisatie of door selectieve uitval tijdens het verloop van de studie worden de basiskenmerken tussen de actief behandelde en placebogroep mogelijk verschillend, met een onjuiste effectmeting als gevolg. In het merendeel van de studies (vijftien van de 22) wordt hiervoor niet gecorrigeerd met een intention-totreatanalyse. Men baseert de analyse op de resultaten van de nog actief deelnemende patiënten op het einde van de studie zonder volledige rapportering van welke patiënten wel en niet in de analyse zijn opgenomen. Slechts acht studies komen hieraan tegemoet en doen een intention-to-treatanalyse of een LOCF-analyse. Maar als er bijvoorbeeld meer en vroeger uitval is in de cholinesterase-inhibitorengroep, waarbij de uitkomstmeting eerder gebeurt, overschat de berekende effectgrootte het werkelijke effect. Dit gebeurde in acht studies. Ook kan bij berekening van de gemiddelden een vertekening door selectieve uitval van extreem slechte scoorders het resultaat beïnvloeden.

Interpretatie van de uitkomsten

Men gebruikt in de studies verschillende primaire uitkomsten en doet veelvuldige analyses. Als men in een studie verschillende uitkomsten neemt of deze combineert, dan verliest men aan power en moet de significantiegraad worden aangepast. Zeven studies hebben dit niet gedaan en sommigen verliezen na correctie voor multipliciteit hun significant effect. Ook de interpretatie van de gevonden uitkomsten is moeilijk. De meest gebruikte meetinstrumenten zijn de ADAS-cog- en de CIBIC-plusschalen, die subjectief zijn. Daarom is blindering erg belangrijk. Dikwijls wordt in de publicaties hierover te weinig informatie gegeven. Als men verschillende criteria op een hoop gooit en alles gaat meten met een continue schaal, dan krijgt men sneller een statistisch significant verschil. Dit is niet altijd klinisch relevant en het is dan ook zeer moeilijk en meestal arbitrair om achteraf de implicaties voor de praktijk te bepalen. Bijvoorbeeld, een winst op het kortetermijngeheugen voor woordjes heeft niet dezelfde impact als een verbetering in dagelijks functioneren.

De AAN (1) stelt dat een verschil van vier punten op de ADAS-cogschaal als klinisch relevant mag worden beschouwd. In geen enkele studie haalt het gevonden verschil tussen de groepen deze drempel. Het gemiddelde verschil op de CIBIC-plusschaal is zelfs nooit één volledig punt, de minimale waarde voor klinische relevantie. Ook hier kan men de klinische relevantie dus in vraag stellen. Een belangrijke reden voor opname in een instelling zijn gedragsstoornissen. Dit werd slechts in drie studies beoordeeld; dit was maar in één studie significant verbeterd. In de AD2000-studie kon men voor donepezil versus placebo noch na drie jaar, noch na twee jaar behandeling een verschil vinden voor uitstel tot opname in een instelling (9-11). Slechts één studie met donepezil toonde een winst van vijf maanden vergeleken met placebo. Geen enkele cholinesteraseinhibitor kon een impact aantonen op het onderliggende pathologische mechanisme. Het gaat dus over een zuiver symptomatische behandeling. Patiënten die in de dagelijkse praktijk donepezil voorgeschreven krijgen, verschillen in meer dan 50% van de gevallen van de studiepopulaties (12).

Neveneffecten zoals nausea, braken, diarree en gewichtsverlies zijn een reden voor selectieve uitval in de studies en zijn belastend voor patiënt en verzorgende. Duidelijke neveneffecten brengen ook de blindering in gevaar. Bovendien kunnen demente personen niet altijd communiceren over de neveneffecten die zij ervaren. Ongeveer 10% van de patiënten met Alzheimerdementie is tijdelijk gebaat met een cholinesterase-inhibitor (13), maar we hebben nog geen instrumenten om responders van non-responders te onderscheiden. Een ziekte waarbij zorg belangrijk is en opvang door mantelzorgers cruciaal is, vraagt vooral een ondersteuning van deze zorg en mantelzorgers.

Guidelines

De resultaten van deze studie bevestigen reeds eerder ingenomen standpunten. NICE (2) stelde aanvankelijk voor, mede door de AD2000-studie (9,10), om de guideline van 2001 aan te passen en cholinesterase-inhibitoren niet meer aan te bevelen in de behandeling van milde tot matige vormen van Alzheimerdementie (3). Zij hebben dit standpunt recent weer gewijzigd in het voordeel van de cholinesterase-inhibitoren, ondanks een overtuigende heranalyse van de AD2000-studie na twee jaar behandeling, op een tijdstip dat er nog voldoende patiënten in de studie waren (11). Het definitieve advies van NICE is nog niet verschenen. De NHG-Standaard beveelt het gebruik van cholinesterase- inhibitoren niet aan (13). Ook de transparantiefiche over geneesmiddelen bij dementie is in de geactualiseerde versie zeer voorzichtig over het gebruik van cholinesterase-inhibitoren (14). De uitspraken over de cholinesterase-inhibitoren, die terug te vinden zijn in de kernboodschappen van het dementienummer van Minerva en die pleiten voor terughoudendheid in het voorschrijven van deze medicatie, maar ook voor het versterken van de mantelzorg en het terugschroeven van het gebruik van psychofarmaca, worden door deze systematische review nogmaals bevestigd (15).

Besluit

Deze systematische review toont aan dat de beperkte en tijdelijke effecten van cholinesterase- inhibitoren op cognitie en algemeen functioneren van patiënten met Alzheimerdementie in vraag kunnen worden gesteld. De beschikbare RCT’s hebben belangrijke methodologische tekortkomingen. Er is daarom onvoldoende evidentie voor het systematisch voorschrijven van cholinesterase-inhibitoren bij patiënten met Alzheimerdementie.

1. Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al. Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review). Report of Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001;56:1154-66.
2. National Institute for Health and Clinical Excellence. Guidance on the use of donepezil, rivastigmine and galantamine for the treatment of Alzheimer’s disease. January 2001.
3. National Institute for Health and Clinical Excellence. Donepezil, galantamine, rivastigmine (review) and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease. Appraisal consultation document. January 2006.
4. Birks J, Grimley Evans J, Lakovidou V, Tsolaki M. Rivastigmine for Alzheimer’s disease (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2000, Issue 4.
5. Vermeire E. Rivastigmine. Minerva 2002;1(8):4-5.
6. Birks J, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease. (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 1.
7. Loy C, Schneider L. Galantamine for Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 1.
8. Warner J, Butler R, Wuntakal B. Dementia. Clin Evid 2005;14:1198-220.
9. Courtney C, Farrell D, Gray R et al, for the AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004;363:2105-15.
10. Michiels B. Langetermijnresultaten over donepezil bij Alzheimer. Minerva 2005;4(6):99-101.
11. Attia J. What now for Alzheimer’s disease? An epidemiological evaluation of the AD2000 trial. Aust Prescr 2005; 28:134-5.
12. Gill SS, Bronskill SE, Mamdani M, et al. Representation of patients with dementia in clinical trials of donepezil. Can J Clin Pharmacol 2004;11(2):e274-85.
13. Wind AW, Gussekloo J, Vernooij-Dassen MJFJ, et al. NHG-Standaard Dementie (tweede herziening). Huisarts Wet 2003;46:754-67.
14. Transparantiefiche. Geneesmiddelen bij dementie. Maart 2003, update 2005. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. http://www.bcfi.be/pdf/tft/TN_DEM.pdf
15. Redactie Minerva. Kernboodschappen dementienummer. Minerva 2002;1(8):14.

Donepezil: Aricept®
Galantamine: Reminyl®
Rivastigmine: Exelon®