Samenvatting

Achtergrond

De knie is de meest frequente locatie van artrose die gepaard gaat met pijn. De incidentie neemt toe met de leeftijd. Guidelines bevelen aan om artrosegebonden pijn in eerste instantie te behandelen met paracetamol en NSAID’s enkel in geval van therapiefalen te gebruiken (1-5). Systematische reviews hebben de effectiviteit van NSAID’s versus placebo voor deze indicatie aangetoond (6). Ook niet-farmacologische interventies zijn effectief (2). De grootte van het effect van NSAID’s werd echter nog niet geëvalueerd in een systematische review.

Methode

Meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

De auteurs zochten in Medline, Embase, Cochrane Library, in referenties van systematische reviews, in abstracts en bij experts.

Geselecteerde studies

Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies gepubliceerd in het Engels, Duits of een Scandinavische taal tussen 1966 en april 2004 werden opgespoord. De kwaliteit werd geëvalueerd door middel van de Jadad-score. Van 268 gevonden referenties voldeden er 23 aan de inclusiecriteria. Alle hadden een Jadad-score van ten minste 3 op 5. Zestien studies waren gesponsord door de farmaceutische industrie.

Bestudeerde populatie

De patiënten vertoonden bij klinisch (criteria van de American College of Rheumatology) en bij radiologisch onderzoek een knieartrose en hadden sinds minstens drie maanden klachten. Zij werden voor pijn geëvalueerd op de WOMAC-schaal of op een 100 mm analoge schaal en voor de functionele hinder op de WOMAC-schaal. Voor de dosering van de NSAID’s was een minimumdrempel vastgesteld (bijvoorbeeld 100 mg voor diclofenac). In totaal werden 10 845 patiënten in de meta-analyse geïncludeerd (7 767 kregen een NSAID en 3 078 een placebo). De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 62,5 jaar, 67,9% was vrouw en de gemiddelde duur van de symptomen was 8,2 jaar.

Uitkomstmeting

De gepoolde effectiviteit werd berekend als het gewogen gemiddelde verschil is het resultaat van de gepoolde en gewogen resultaten van studies met continue uitkomsten (met vermelding van gemiddeldes en standaarddeviaties).">gewogen gemiddelde verschil van de verandering tussen de NSAID-groepen en de placebogroepen in mm op een analoge schaal en als een effectgrootte. Heterogeniteit werd onderzocht, en indien aanwezig werd een random effects model gebruikt voor de analyse.

Resultaten

Na twee tot dertien weken was het gepoolde verschil voor de pijn op een analoge schaal 10,1 mm (95% BI 7,4 tot 12,8) of 15,6% beter voor NSAID’s dan voor placebo. De effectgrootte voor pijnreductie was 0,32 (95% BI 0,24 tot 0,39). Voor reductie van de functionele hinder was de effectgrootte (elf studies gepoold) 0,29 (95% BI 0,18 tot 0,40).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat NSAID’s de pijn door knieartrose op korte termijn iets beter reduceren dan placebo, maar dat de resultaten het gebruik op lange termijn voor deze indicatie niet rechtvaardigen. Aangezien ernstige ongewenste effecten kunnen optreden, kan alleen beperkt gebruik worden geadviseerd.

Financiering

Geen

Belangenvermenging

Geen aangegeven

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Zoals de auteurs in hun bespreking vermelden, zijn er meerdere vormen van bias mogelijk in deze metaanalyse. Ten eerste, zijn er dertien studies die patiënten uitsluiten indien zij na de inclusieperiode zonder NSAID’s geen heropflakkering van symptomen vertonen. Analyse zonder deze studies resulteert in een effectgrootte van 0,23 (95% BI 0,16 tot 0,31). Dit criterium versterkt dus het gunstige effect van NSAID’s. Een andere bias is selectie in functie van de leeftijd.

Drie van de geïncludeerde studies in deze meta-analyse hebben patiënten ouder dan 75 jaar uitgesloten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten is daarom relatief laag voor deze pathologie (62,5 jaar). De geregistreerde duur van het effect wordt slecht gepreciseerd. De gemiddelde duur van follow-up van elke studie wordt niet vermeld, maar men spreekt van twee tot dertien weken in het abstract. De auteurs vermelden daarentegen wel dat één studie geen verschil in effect vindt na één tot vier jaar.

Klinische effectiviteit van medicatie voor knieartrose

Paracetamol is effectief bij knieartrose (6), en er is geen significant verschil in effectiviteit vergeleken met NSAID's (7). De effectiviteit van NSAID’s voor artrosegebonden pijn van de knie werd aangetoond in een systematische review, waarin men geen significant verschil vond tussen de verschillende NSAID’s (6). De cyclo-oxygenase 2-selectieve NSAID’s (coxibs) zijn voor de verschillende indicaties waarvoor ze getest zijn, niet beter dan de niet-selectieve NSAID’s (8). In één studie blijkt rofecoxib voor knieartrose in hoge dosis effectiever dan paracetamol (9), maar dit product is wegens ernstige toxiciteit van de markt genomen. Aangezien er geen vergelijkende studies met andere coxibs zijn, kunnen we hierover dus geen uitspraak doen.

Het belang van deze meta-analyse is dat men probeert om de grootte van het effect van NSAID’s voor deze indicatie te evalueren. Maar wat is de drempelwaarde voor het effect van een behandeling? Welke waarde geeft een klinisch significante verlichting van pijn en verbetering van de klinische mogelijkheden? In overeenstemming met de literatuur vermelden de auteurs in hun bespreking dat een minimale klinische significantie (op empirische basis) overeenkomt met een effectgrootte van 0,4 of 17-22%. Deze waarde wordt niet bereikt in hun meta-analyse (0,32 voor pijn en 0,29 voor functionele hinder). Een andere bron beschouwt een reductie van 9,7 mm op de visuele WOMAC-schaal voor pijn als een klinische significantiedrempel. In de meta-analyse berekende men een verschil van 10,1 mm met een betrouwbaarheidsinterval van 7,4 tot 12,8, hetgeen volgens de auteurs eveneens te gering is om klinisch relevant te zijn. De conclusie in het abstract van het artikel stemt dus niet overeen met de conclusies in de bespreking. De grootte van het effect van NSAID’s bij knieartrose is voor hen klinisch niet relevant.

Ongewenste effecten

Deze meta-analyse includeert studies die zowel nietselectieve NSAID’s als coxibs (rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib en lumiracoxib) evalueren. Studies met rofecoxib zijn niet opgenomen in de subgroepanalyse, aangezien dit product van de markt werd gehaald. De ongewenste effecten van niet-selectieve NSAID’s, vooral bij bejaarden, zijn goed bekend (met name gastro-intestinaal en renaal). De coxibs, die momenteel op de Belgische markt beschikbaar zijn, zijn om verschillende redenen geen eerste keuze. Het ontbreken van een klinisch relevant voordeel op gastro-intestinaal vlak is goed gedocumenteerd (8), evenals de klassegebonden cardiovasculaire risico’s (10), de kans op ernstige allergische reacties bij sommige producten en de mogelijke renale toxiciteit die vergelijkbaar is met andere NSAID’s. Daarbij zijn de coxibs niet effectiever dan de niet-selectieve NSAID’s. In deze meta-analyse komt men tot een totaal van 687 (9,2%) personen met ongewenste effecten in de verschillende studies. Maar de meeste van deze studies lopen slechts over een korte termijn en het merendeel excludeert personen die lijden aan andere gezondheidsproblemen (mediaan zijn er veertien exclusiecriteria). De ernst van de vastgestelde ongewenste effecten wordt niet gepreciseerd en er zijn studies bij waarvan de power onvoldoende is om weinig frequente ongewenste effecten op te sporen.

Andere behandelingen

Niet medicamenteuze behandelingen, zoals fysieke oefeningen en fysiotherapie (7), bracing en taping (7,11) dienen in overweging genomen te worden als eerste stap van de behandeling of complementair hieraan (2).

Aanbeveling voor de praktijk

Deze meta-analyse komt tot de conclusie dat bij patiënten met symptomatische knieartrose selectieve of niet-selectieve (coxibs) NSAID’s geen klinisch significante reductie van de pijn geven. De eerstekeuzebehandeling blijft paracetamol aan voldoende hoge dosis. De coxibs zijn niet effectiever dan niet-selectieve NSAID’s en hebben geen beter veiligheidsprofiel, met name op middellange en lange termijn.

De redactie

1. Eccles M, Freemantle N, Mason J, for the North of England Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Guideline Development Group. North of England evidence based guideline development project: summary guideline for non-steroidal anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. BMJ 1998;317:526-30.
2. Jordan K, Arden N, Doherty M, et al. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62:1145-55.
3. American College of Rheumatology subcommittee on osteoarthritis guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis Rheum 2000;43:1905-15. (update 2002)
4. Cirkel JW, Klaassen WRC, Kunst JA, et al. NHG-Standaard Niet traumatische knieproblemen bij volwassenen.
5. American Pain Society. APS guideline for the management of pain in osteoarthritis, rheumatoid arthritis and juvenile chronic arthritis. 2nd edition. APS, 2002.
6. Towheed T, Hochberg M. A systematic review of randomized controlled trials of pharmacological therapy in osteoarthritis of the knee, with an emphasis on trial methodology. Semin Arthritis Rheum 1997;26:755-70. (Search date 1994).
7. Scott D, Smith C, Lohmander S, Chard J. Osteoarthritis. (Search date 2002) Clinical Evidence (online only).
8. van Driel M, Chevalier P, Janssens I. Cox-2 selectieve NSAID's: evaluatie na vijf jaar. Minerva 2003;2(8):126-9.
9. van Driel M. Coxib versus paracetamol bij gonartrose. Minerva 2003;2(8):122-3.
10. EMEA announces regulatory action on COX-2 inhibitors. Doc. Ref: EMEA/62757/2005.
11. Hinman RS, Crossley KM, McConnell J, Bennell KL. Efficacy of knee tape in the management of osteoarthritis of the knee : blinded randomised controlled trial. BMJ 2003;327:135-40.  

rofecoxib: Vioxx®

celecoxib: Celebrex®

etoricoxib: Arcoxia®

valdecoxib: Bextra®