Samenvatting

Achtergrond

Meer nog dan de evolutie naar terminaal nierfalen, zijn de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit een probleem bij patiënten met type-2-diabetes en nefropathie (1) .Een analyse van de diabetici in de HOPE-studie (2) en de LIFE-studie (3) en een meta-analyse van kleinere studies toonden aan dat ACE-inhibitoren en angiotensine-II-antagonisten een voordeel hadden ten opzichte van alternatieve behandelingen. Of dit ook geldt voor type-2-diabetici met nefropathie is nog niet aangetoond.

Bestudeerde populatie

In deze studie werden 1 715 type-2-diabetici met hypertensie en nefropathie (proteïnurie gemiddeld 2,9 g/d en serumcreatinine gemiddeld 1,7 mg/dl) geïncludeerd. De gemiddelde leeftijd was 59 jaar, 63- 71% was man en 63-76% van het blanke ras. De bloeddruk was systolisch gemiddeld ca. 160 (±20) mm Hg en diastolisch 87 (±11) mm Hg.

Onderzoeksopzet

Deze publicatie is een post-hoc analyse van de Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) (4) .In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie kregen de patiënten na een wash-out periode voor ACE-inhibitoren, angiotensine-II-antagonisten en Calcium-blokkers ofwel 75-300 mg irbesartan, ofwel 2,5-10 mg amlodipine, ofwel placebo toegediend. Om een systolische bloeddruk <135 mm Hg en een diastolische bloeddruk <85 mm Hg te bereiken mochten andere antihypertensiva worden toegevoegd.

Uitkomstmeting

Men vergelijkt het tijdstip van en het totaal aantal cardiovasculaire eindpunten: cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, episodes van congestief hartfalen, CVA’s en coronaire revascularisatieprocedures.

Resultaten

De mediane studieduur was 2,6 jaar. Er was geen verschil tussen de drie groepen wat het totaal aantal cardiovasculaire gebeurtenissen, het totaal aantal getroffen patiënten en de tijd tot een eerste gebeurtenis betreft. Wanneer men de drie groepen twee aan twee vergelijkt voor de afzonderlijke elementen van het samengestelde eindpunt is er een significant lagere incidentie van myocardinfarct in de amlodipinegroep ten opzichte van de placebogroep (HR 0,58; 95% BI 0,37 tot 0,92; p=0,021) en van hartfalen voor de irbesartangroep ten opzichte van de amlodipinegroep (HR 0,65; 95% BI 0,48 tot 0,87; p=0,004).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat het samengestelde cardio-vasculair eindpunt niet verschillend is voor de diabetespatiënten met nefropathie die naast conventionele antihypertensieve therapie behandeld werden met irbesartan, amlodipine of placebo.

Financiering

Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute en Sanofi-Synthelabo.

Belangenvermenging

Meerdere auteurs en onderzoekers hadden een potentieel financieel belangenconflict met de sponsors.

Bespreking

Methodologische zwakte

Aan deze analyse van de cardiovasculaire eindpunten van de oorspronkelijke studie van Lewis et al. (4) kleven verschillende methodologische zwakheden. In de eerste plaats is dit een post-hoc analyse, die zoals vele van dit soort analyses, worstelt met problemen van onvoldoende power. Bovendien gaan de auteurs over tot multipele vergelijkingen tussen de groepen onderling voor de afzonderlijke componenten van het samengestelde eindpunt, zonder dat het samengestelde eindpunt zelf statistische verschillen heeft aangetoond. Dit alles gebeurt zonder aanpassing van de type-I-fout, dat wil zeggen de kans om onterecht een verschil te vinden. In dergelijke multipele vergelijkingen dient men namelijk voor elke vergelijking een strengere grens van significantie te hanteren (bijvoorbeeld 0,01 in plaats van 0,05).

Relevantie

Anderzijds is de cardiovasculaire problematiek een relevant eindpunt in deze patiëntengroep. Dit blijkt het feit dat 135 patiënten op 1 715 (8%) overleden aan een cardiovasculaire oorzaak tijdens de duur van de studie. Wij kunnen de conclusie van de auteurs onderschrijven, met name dat de behandeling van type-2- diabetespatiënten met irbesartan geen effect heeft op de cardiovasculaire problematiek. De LIFE-studie (3) die werd uitgevoerd met losartan heeft betrekking op een andere patiëntenpopulatie. Deze patiënten hadden weliswaar diabetes type 2 en een linkerventrikelhypertrofie, maar hadden geen manifeste nieraantasting.

In tegenstelling tot deze (IDNT) studie zag men in de (MICRO-)HOPE-studie (2) , waarin de ACE-inhibitor ramipril in een dosis van 10 mg per dag werd onderzocht, wel een significante reductie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. De onderzoekspopulatie van de MICRO-HOPE-studie was gelijkaardig, behalve een verschil in graad van proteïnurie (microproteïnurie in de MICROHOPE versus macroproteïnurie in de IDNT-studie). Het resultaat van de HOPE-studie heeft de begeleidingsgroep van een andere studie, de RENAAL-studie met losartan bij diabetespatiënten met nefropathie, ertoe aangezet om deze studie voortijdig te staken (5) .

Aanbeveling voor de praktijk

Deze post-hoc analyse van een RCT kan geen meerwaarde aantonen van irbesartan ten opzichte van amlodipine ter preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen bij type-2-diabetici met macroproteïnurie. ACE-inhibitoren blijven daarom voor deze patiënten te verkiezen boven sartanen.

De redactie

1. Hurst LT, Lee RW. Increased incidence of coronary atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus: mechanisms and management. Ann Intern Med 2003;139:824-34.
2. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-9.
3. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:1004-10.
4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60.
5. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9.