Uit deze methodologisch correct uitgevoerde monocenter dubbelblinde cross-over gerandomiseerde gecontroleerde studie kunnen we besluiten dat personen met ongecompliceerde lichte hypertensie zowel intra- als interpersoonlijk verschillend reageren op een behandeling met antihypertensiva. Ondanks het feit dat het verschil in bloeddrukdaling tussen een gepersonaliseerde en een vaste behandeling klinisch niet relevant lijkt, blijft het een interessant en veelbelovend denkspoor om verder wetenschappelijk onderzoek uit te voeren naar parameters die een optimale behandeling met antihypertensiva kunnen bepalen.

Deze opvolgstudie van een methodologisch correct uitgevoerde dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde studie toont aan dat de onmiddellijke getitreerde opstart van een behandeling met ramipril versus placebo bij patiënten met hartfalen na het doormaken van een myocardinfarct resulteert in overlevingswinst tot 15 jaar na de opstart.

De hier besproken studie is een wiskundig model dat bij hartfalen met verminderde systolische ejectiefractie een voordeel suggereert, maar niet aantoont, van een behandeling die aan de basisbehandeling (een ACE-remmer of sartaan + bètablokker) wordt toegevoegd, met name een combinatie van drie geneesmiddelen uit andere klassen: eplerenon (een MRA), de combinatie sacubitril-valsartan (een ARNi) en dapagliflozine (een SGLT2-remmer). Bovendien vertonen de afzonderlijke studies beperkingen, waardoor het moeilijk is om te bepalen of aan sommige van deze geneesmiddelen een werkelijk nieuw effect kan worden toegeschreven en of ze een aanvaardbare risico-batenverhouding hebben. Deze studie schuift wel hypotheses naar voor die aan de hand van rigoureus uitgevoerde gerandomiseerde klinische studies getoetst moeten worden.

Deze systematische review met meta-analyses van de Cochrane Collaboration werd methodologisch zeer goed uitgevoerd, maar omvat talrijke studies waarvan de methodologische bias moeilijk te beoordelen was. De review stelt dat het gebruik van mineralocorticoïde receptorantagonisten het aantal hospitalisaties voor hartfalen kan verminderen bij patiënten met hartfalen met bewaarde ejectiefractie (HF-BEF), maar gepaard gaat met een toename van het risico van hyperkaliëmie. Het gunstige effect van bèta-blokkers is nog steeds niet duidelijk aangetoond. Wel is duidelijk bewezen dat ACE-inhibitoren en angiotensine-II-antagonisten (sartanen) geen klinisch voordeel opleveren bij HF-BEF. We moeten de resultaten met betrekking tot angiotensinereceptor-neprilysineremmers (ARNi) nog afwachten.

Deze systematische review met meta-analyse van de Cochrane Collaboration toont aan dat een medicamenteuze bloeddrukbehandeling na het doormaken van een TIA of CVA de kans op CVA-recidief en op vasculaire sterfte reduceert. Uit subgroepanalyses blijkt dat het effect enkel statistisch significant is bij patiënten met een hogere initiële systolische bloeddruk (>140 mmHg) en wanneer gekozen wordt voor een diureticum of een ACE-inhibitor. Het nut en de veiligheid van een intensieve bloeddrukbehandeling (met streefwaarde voor systolische bloeddruk lager dan 125 tot 130 mmHg) kan niet aangetoond worden.

Deze systematische review en meta-analyse van placebo- en ‘geen behandeling’- gecontroleerde studies bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie bevestigt nogmaals de hoge kwaliteit van bewijs voor het nut van een lage dosis thiazide-diuretica als primaire cardiovasculaire preventie. Toekomstig vergelijkend onderzoek met antihypertensiva zonder een lage dosis diuretica in een van de onderzoeksarmen is daarom niet langer te verantwoorden.

Deze systematische review met meta-analyses levert geen echt bewijsmateriaal op voor het belang van verschillende geneesmiddelen voor de behandeling van hartfalen met bewaarde linkerventrikelejectiefractie. Ze bevestigt wel het bewijs (beperkte bewijskracht: 1 kleine RCT) van het belang van bèta-blokkers post-myocardinfarct met een linkerventrikelejectiefractie van minstens 40%.

Deze secundaire analyse van de individuele patiëntgegevens van twee RCT’s toont aan dat bij hoogrisicopatiënten die met renine-angiotensinesysteem (RAS)-medicatie behandeld worden, een bloeddrukstreefwaarde tussen 120 mmHg en 140 mmHg systolisch en tussen 70 mmHg en 80 mmHg diastolisch gecorreleerd is met de laagste incidentie van cardiovasculaire eindpunten.

Deze dubbelblind gerandomiseerde studie toont aan dat men bij patiënten met chronisch hartfalen en gedaalde ejectiefractie de renine-inhibitor aliskiren niet kan gebruiken als alternatief voor een ACE-inhibitor. Het toevoegen van aliskiren aan een behandeling met een ACE-inhibitor leidt tot meer ongewenste effecten zonder bijkomend voordeel.

Deze recente meta-analyse van goede methodologische kwaliteit versterkt de evidentie dat er voor het opstarten van een medicamenteuze behandeling van hypertensie bij patiënten met diabetes mellitus geen echte eerste keuze bestaat. Het medicament dat het best aansluit bij het co-morbiditeitsprofiel van deze patiënt bepaalt de uiteindelijke keuze.

Deze review van de Cochrane Collaboration toont aan dat een startbehandeling met een renine-angiotensine-systeem-inhibitor (RAS-I) minder sterk blijkt te zijn dan een startbehandeling met thiazide om hartfalen en fatale en niet-fatale beroerte te voorkomen bij hypertensiepatiënten. Laaggedoseerde thiaziden blijven dus eerste keuze voor de behandeling van ongecompliceerde hypertensie.

Deze systematische review met meta-analyses heeft enkele methodologische beperkingen en toont aan dat ACE-I bij cardiovasculaire hoogrisicopatiënten zonder hartfalen leiden tot een daling in het risico van globale mortaliteit en van nieuwe episodes van hartfalen en diabetes. ACE-I en sartanen doen het risico van een samengestelde uitkomstmaat (cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct en CVA) verminderen.

Deze meta-analyse heeft methodologische beperkingen die de interpretatie bemoeilijken. De resultaten tonen het nut aan van ACE-I voor de preventie van micro- en macro-albuminurie en voor een daling in globale mortaliteit bij patiënten met type 1- of type 2-diabetes zonder initieel nierlijden, al dan niet met hypertensie en met een initieel zeer variabel risico. De meta-analyse laat niet toe om de effectgrootte te bepalen in functie van het initiële risico. Voor de andere hypertensiva waaronder de sartanen zijn deze effecten niet aangetoond.

Uit deze systematische review kunnen we besluiten dat sartanen in vergelijking met placebo en ACE-inhibitoren geen meerwaarde hebben op het vlak van totale mortaliteit en totaal aantal hospitalisaties bij patiënten met symptomatisch hartfalen en dit onafhankelijk van de linkerventrikelejectiefractie. Sartanen geven minder aanleiding tot medicatiestop omwille van ongewenste effecten. Met sartanen zien we wel een stijging van het aantal hospitalisaties omwille van andere oorzaken dan hartfalen, maar het is op basis van deze studie niet zeker of dit alleen geldt voor sartanen en niet voor ACE-inhibitoren. De combinatie van een sartaan en een ACE- inhibitor bij patiënten met een LVEF ≤40% heeft geen effect op de totale mortaliteit en het totaal aantal hospitalisaties, maar doet het aantal ongewenste effecten toenemen.

Deze studie wijst op de rol van apothekers als begeleiders van een ingestelde therapie. Zij kunnen zich nuttig maken door preventief mogelijke complicaties door voorschrijven of door onvoldoende therapeutische monitoring door artsen, te signaleren via elektronische feedback en aan te vullen met mondeling overleg. Uit deze studie blijkt ook dat deze aanpak een extra kost met zich meebrengt.

Deze open label opvolgstudie van de HYVET-studie suggereert dat een daling van totale en cardiovasculaire sterfte na 2 jaar actieve behandeling met indapamide en perindopril versus placebo behouden blijft wanneer de behandeling open label met 1 jaar verlengd wordt.

Deze meta-analyse van niet-recente studies toont aan dat een combinatie van antihypertensiva (thiaziden, bèta-blokkers, calciumantagonisten en ACE-inhibitoren) meer bloeddrukverlaging geeft dan een dosisverdubbeling van één van deze middelen bij patiënten zonder cardiovasculaire co-morbiditeit, maar met blijvende hypertensie onder monotherapie. Omwille van methodologische beperkingen zijn de resultaten van deze meta-analyse echter minder betrouwbaar.

Deze studie bij oudere patiënten met geïsoleerde systolische hypertensie en een verhoogd cardiovasculair risico toont een voordeel aan van de associatie van benazepril met amlodipine ten opzichte van benazepril met hydrochloorthiazide voor de preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen. Door de methodologische beperkingen en door een verschil in bereikte bloeddrukdaling tussen beide behandelingsgroepen is elke conclusie voor de praktijk onmogelijk.

Bij het voorschrijven van geneesmiddelen die werkzaam zijn op het renine-angiotensinesysteem voor cardiovasculaire preventie bij patiënten met myocardischemie, blijven ACE-inhibitoren de eerste keuze. De bijkomende winst door deze toe te voegen aan geneesmiddelen met meer onderbouwing voor deze indicatie (o.m. plaatjesanti-aggregantia, statines) moet nog beter geëvalueerd worden.

De resultaten van deze nieuwe analyse van de ADVANCE-studie bij patiënten met type 2-diabetes tonen aan dat het nuttig is niet alleen diabetes onder controle te houden, maar ook de andere cardiovasculaire risicofactoren te verminderen, in dit geval te hoge bloeddrukwaarden.

Het ‘oude’ verhaal dat de huisarts zijn patiënt met hypertensie geen laaggedoseerde thiaziden mag ontzeggen, blijft dus een evidentie van het hoogste niveau en is dus nog steeds bijzonder ‘modern’. Dit is trouwens ook de teneur van de herziene Belgische ‘Aanbeveling hypertensie’ (8).

Deze studie toont aan dat er tussen ACE-inhibitoren en sartanen geen verschil bestaat in controle van de bloeddruk bij patiënten met essentiële hypertensie. Hoesten komt meer voor met ACE-inhibitoren. Het verschil tussen ACE-inhibitoren en sartanen op het gebied van andere eindpunten, waaronder mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit, is niet duidelijk.

Deze meta-analyse bevestigt dat sartanen en ACE-inhibitoren eenzelfde proteïnurieverlagende effect hebben bij patiënten met nefropathie in het stadium van micro-albuminurie of proteïnurie. Bij intolerantie voor ACE-inhibitoren zijn sartanen dus een waardevol alternatief om proteïnurie door nefropathie te behandelen. De combinatie van een ACE-inhibitor met een sartaan geeft (bewezen op korte termijn en waarschijnlijk op middellange termijn) een bijkomende reductie van proteïnurie. Gezien het ontbreken van actuele gegevens moet deze behandeling beperkt blijven tot experten in het domein en onder strenge controle gebeuren.

De HYVET-studie bij 80-plussers met niet-gecompliceerde hypertensie toont aan dat indapamide met vertraagde vrijstelling en eventuele toevoeging (bij onvoldoende effect) van perindopril, de totale mortaliteit en de incidentie van hartfalen reduceert. Deze studie includeert echter ouderen die relatief gezond zijn en etnisch verschillen van West-Europeanen. Toch kan deze behandelingsstrategie met een thiazide of een aanverwant diureticum, conform de huidige richtlijnen(6), met enige voorzichtigheid uitgebreid worden naar West-Europese 80-plussers.

De ONTARGET-studie toont aan dat bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico telmisartan niet inferieur is aan ramipril op het vlak van preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen. Voor deze indicatie is de effectiviteit (evenredig met het initiële risico) bewezen van ramipril versus placebo en indirect van telmisartan versus placebo. Voor de associatie van beide geneesmiddelen is er geen enkele winst aangetoond in vergelijking met ramipril maar treden er wel meer ongewenste effecten op.

Deze netwerk meta-analyse toont geen statistisch significant verschil in het risico van ontwikkelen van diabetes bij de behandeling van hypertensie tussen ACE-I, de calciumantagonisten, bètablokkers en placebo. Enkel bij gebruik van diuretica is er een geringe toename van het risico. Gericht wetenschappelijk onderzoek naar het ontstaan van diabetes mellitus type 2 bij een antihypertensieve behandeling, in casu diuretica, en de eventuele klinische implicaties hiervan, is nodig. In afwachting hiervan blijven de Belgische richtlijnen en de besluiten van de consensusconferentie van kracht: laaggedoseerde thiazidediuretica zijn eerste keuze bij ongecompliceerde essentiële hypertensie. Bij type 2-diabetes zonder nierlijden zijn laaggedoseerde thiazidediuretica naast de ACE-I (en bij intolerantie hiervan de sartanen) eerste keuze.

Deze meta-analyse toont aan dat bij patiënten met ischemisch hartlijden maar zonder hartfalen of linker ventrikel systolische disfunctie, het toevoegen van een ACE-inhibitor de mortaliteit en de kans op cardiovasculaire accidenten vermindert. Dit gunstige resultaat is echter vooral gebaseerd op de HOPE-studie, waarin patiënten met een sterk verhoogd cardiovasculair risico (zoals diabetes mellitus) waren opgenomen. De populaties van de verschillende studies in deze meta-analyse zijn klinisch heterogeen, zodat het niet mogelijk is om besluiten te trekken voor een individuele patiënt. Er is nood aan meta-analyses met individuele patiëntgegevens om het effect voor beter omlijnde populaties te kunnen bepalen. De resultaten van deze meta-analyse veranderen de huidige richtlijnen over de behandeling van hypertensieve patiënten met een coronair lijden zonder hartfalen niet. De basisbehandeling bestaat uit aspirine, een statine en nitraten. Na een diuretucum en een bètablokker kan, indien nodig, een ACE-inhibitor toegevoegd worden.

Deze meta-analyse toont een gunstig effect van ACE-inhibitoren en angiotensine-II-receptorantagonisten op het optreden van nierfalen. Het effect is vermoedelijk te wijten aan de verlaging van de bloeddruk. Door de heterogeniteit van de geïncludeerde studies zijn de resultaten van de meta-analyse moeilijk te interpreteren. Een extra nierbescher-mend effect van ACE-inhibitoren en angiotensine-II-receptoranta-gonisten bij diabetici boven andere antihypertensiva is niet bewezen. Alleen bij patiënten met proteïnurie is aangetoond dat ze de progressie naar nierfalen kunnen afremmen.

Deze meta-analyse besluit dat bij personen met een hoog risico op diabetes het opstarten van een ACE-inhibitor of een angiotensine-II-receptorantagonist overwogen moet worden ter preventie van diabetes. Gezien de heterogeniteit van de geïncludeerde studies (populatie, interventies) is deze conclusie niet voldoende onderbouwd. De belangrijkste adviezen ter preventie van diabetes blijven gewichts-reductie (5 à 10%) en een halfuur matige fysieke activiteit per dag.

Deze studie toont aan dat een lage dosis ramipril (1,25 mg per dag) geen effect heeft op de cardiovasculaire (en renale) uitkomsten bij patiënten met diabetes type 2 en albuminurie. Een hoge dosis ACE-inhibitor, met name ramipril 10 mg per dag, blijft de aangewezen behandeling voor deze patiënten.

Deze studie toont aan dat bij patiënten met hartfalen na een myocardinfarct, valsartan en captopril even effectief zijn. De combinatie levert geen bijkomend voordeel op en veroorzaakt meer ongewenste effecten.Toegevoegd aan andere klassieke post-infarctbehandelingen (aspirine, ß-blokker en statine) blijft een ACE-inhibitor de referentiebehandeling voor deze indicatie; een sartaan kan een alternatief zijn in geval van intolerantie.

Deze post-hoc analyse van een RCT kan geen meerwaarde aantonen van irbesartan ten opzichte van amlodipine ter preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen bij type-2-diabetici met macroproteïnurie. ACE-inhibitoren blijven daarom voor deze patiënten te verkiezen boven sartanen.

De WVVH-Aanbeveling Hypertensie stelt dat laaggedoseerde (thiazide)diuretica en ß-blokkers eerste keus zijn bij de behandeling van ongecompliceerde hypertensie. De hier besproken meta-analyse onderschrijft de positie van laaggedoseerde diuretica, maar laat niet toe om een uitspraak te doen over de plaats van ß-blokkers.

Op basis van de resultaten van deze studie lijkt het de moeite om te proberen een behandeling met antihypertensiva te stoppen, zeker bij patiënten jonger dan 75 jaar die goed geregeld zijn met één antihypertensivum. Een goede opvolging blijft nodig want het merendeel van de patiënten zal zijn medicatie moeten hervatten.

Deze belangrijke RCT onderbouwt de uitzonderlijke waarde van een diureticum in de behandeling van hypertensie. Een diureticum is de hoeksteen van de behandeling bij elke hypertensiepatiënt, ook al zijn er bijkomende cardiovasculaire risicofactoren of complicaties aanwezig.

Nierinsufficiëntiepatiënten zonder diabetes,maar met proteïnurie en (secundaire) hypertensie, zullen waarschijnlijk supplementair voordeel trekken uit een behandeling met ACE-inhibitoren. Het betreft echter een groep patiënten die de huisarts enkel in samenspraak met de tweede lijn zal behandelen.

De eerste keuze van medicamenteuze therapie voor ongecompliceerde en gecompliceerde hypertensie in de eerste lijn is onomstootbaar een diureticum en/of een bètablokker. Als toevoeging van een derde product nodig is, komen ACE-inhibitoren en calciumantagonisten aan de beurt, wetende dat de calciumantagonisten eventueel minder goed zouden beschermen tegen coronaire hartziekten en hartfalen. De huisarts bereikt de beste resultaten als door zijn behandeling de streefbloeddruk zo dicht mogelijk wordt benaderd.

Ook na deze studie blijft een diureticum of een ß-blokker de eerste keuze bij patiënten met primaire hypertensie (uitgangswaarde van de diastolische bloeddruk =100 mm Hg). Omwille van een negatieve kosten-batenbalans blijft captopril een tweedekeuzepreparaat.