Contexte

Les paralysies cérébrales forment un groupe hétérogène de pathologies caractérisées par des troubles du développement du mouvement et de la posture. Elles résultent de lésions non progressives survenues sur le cerveau en développement et sont souvent associées à des perturbations de la sensibilité, de la perception, des fonctions cognitives, de la communication et du comportement (1). Il s’agit du handicap physique le plus fréquent chez l’enfant ; environ un nourrisson sur 600 en est affecté dans les pays à revenu élevé (2). La prématurité et le faible poids à la naissance sont fortement associés à la paralysie cérébrale (3). Parmi les personnes atteintes de paralysie cérébrale, plus de 40% sont nées avant terme, contre 8 à 9% dans la population générale (4). Le sulfate de magnésium est un traitement couramment utilisé en soins périnataux, notamment pour la prévention et le traitement de l’éclampsie et de la prééclampsie. Depuis une dizaine d’années, le sulfate de magnésium est également recommandé en cas de menace d’accouchement prématuré pour un effet neuroprotecteur sur le fœtus afin de prévenir la paralysie cérébrale. Des revues antérieures ont déjà confirmé le rôle neuroprotecteur du sulfate de magnésium en cas de risque de naissance prématurée (5-9). Comme les résultats à long terme des RCTs existantes ont été publiés et que de nouvelles études randomisées contrôlées (RCTs) ont été menées, il était utile de procéder à une mise à jour de la synthèse méthodique Cochrane portant sur le sulfate de magnésium pour la neuroprotection fœtale (10). 

Résumé

Méthodologie

Synthèse méthodique avec méta-analyse.

Sources consultées 

• le registre Cochrane des études sur la grossesse et la naissance, reprenant des études du registre central Cochrane des essais contrôlés (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), de Medline, d’Embase, de CINAHL, en plus d’une recherche manuelle dans 30 revues et résumés de congrès majeurs, ainsi que Journal Alerts de 44 revues (hebdomadaire) et de BioMed Central (mensuel)
• ClinicalTrials.gov, la plate-forme internationale d’enregistrement des essais cliniques (International Clinical Trials Registry Plateform, ICTRP) de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)
• listes de références des études incluses et Google Scholar
• jusqu’au 17 mars 2023
• pas de restriction quant à la langue de publication, à l’année de publication et au statut de publication.

Études sélectionnées

• critères d’inclusion : études avec randomisation (par grappe), contrôlées, dans lesquelles des femmes enceintes à risque d’accouchement prématuré (< 37 semaines) ont reçu du sulfate de magnésium pour la neuroprotection du fœtus, par comparaison avec un placebo ou l’absence de traitement
• critères d’exclusion : traitement par sulfate de magnésium uniquement comme inhibiteur du travail ou pour la prévention ou le traitement de la prééclampsie et de l’éclampsie
• finalement, inclusion de 6 RCTs ; 4 RCTs étaient déjà incluses dans la revue Cochrane originale (9) tandis que 2 nouvelles RCTs ont été identifiées pour la mise à jour ; 3 RCTs ont examiné une dose de charge unique de sulfate de magnésium, et, dans 3 RCTs, la dose de charge a été suivie d’une dose d’entretien (1 à 2 grammes par heure pendant 12 à 24 heures) ; toutes les administrations ont été faites par voie intraveineuse avec une dose variable (4 à 6 grammes) et une durée variable (20 à 30 minutes ou bolus) ; toutes les études ont utilisé comme placebo du sérum physiologique suivant le même schéma d’administration que pour le sulfate de magnésium dans le groupe d’intervention.

Population étudiée

• au total, 5917 femmes (de 57 à 2241 par étude) issues de pays à revenu élevé et présentant un travail prématuré ou une naissance prématurée prévue ou planifiée (24 à 34 semaines) ont été incluses, ainsi que 6759 fœtus vivants ; les études ont été menées aux États-Unis (N = 2), en Australie/Nouvelle-Zélande (N = 2), au Danemark (N = 1) et en France (N = 1).

Mesure des résultats

• principaux critères de jugement : 
  
  • chez l’enfant : décès (fœtal, néonatal ou ultérieur), paralysie cérébrale, trouble grave du développement neurologique ou une combinaison de ces critères de jugement ; jusqu’à l’âge de 2 ans (âge corrigé) et au début de l’âge scolaire
  • chez la mère : conséquences maternelles graves en rapport avec le traitement par le sulfate de magnésium (décès, arrêt respiratoire ou arrêt cardiaque), effets indésirables suffisamment graves pour arrêter le traitement
• critères de jugement secondaires chez l’enfant et chez la mère : très nombreux et fort différents d’une étude à l’autre
• des analyses de sous-groupes ont été effectuées en tenant compte des éléments suivants (1) durée de la grossesse au moment de la randomisation (< 26 ; 26 à < 28 ; 28 à < 30 ; 30 à < 32 ; 32 à < 34), (2) dose de charge (4 g ; > 4 g), (3) dose d’entretien (aucune ; 1 g par heure ; > 1 g par heure) et (4) répétition du traitement (oui ou non).

Résultats

• principaux critères de jugement chez l’enfant :
  
  • jusqu’à l’âge de 2 ans (âge corrigé), le sulfate de magnésium, comparé au placebo, a montré une réduction statistiquement significative de la paralysie cérébrale (RR de 0,71 avec IC à 95% de 0,57 à 0,89 ; 41 contre 58 pour 1000 ; NNT de 60 avec IC à 95% de 41 à 158 ; N = 6, n = 6107 enfants) et du critère d’évaluation composite combinant décès et paralysie cérébrale (RR de 0,87 avec IC à 95% de 0,77 à 0,98 ; 120 contre 138 pour 1000 ; NNT de 56 avec IC à 95% de 32 à 363 ; N = 6, n = 6481 enfants) (données probantes de certitude élevée), sans différence statistiquement significative concernant la mortalité, les troubles graves du développement neurologique et le critère d’évaluation composite combinant décès et troubles graves du développement neurologique (données probantes de certitude modérée)
  • au début de la scolarité, aucune différence statistiquement significative n’a été observée dans les principaux critères de jugement (N = 2, n = 1758 ; données probantes de certitude faible à très faible)
• principaux critères de jugement chez la mère :
  
  • aucune différence statistiquement significative n’a été observée concernant les conséquences maternelles graves liées au traitement par sulfate de magnésium (données probantes de faible certitude), mais un nombre significativement plus élevé d’évènements indésirables nécessitant l’arrêt du traitement par sulfate de magnésium a été constaté, par comparaison avec le placebo (RR de 3,21 avec IC à 95% de 1,88 à 5,48 ; 61 contre 19 sur 1000 ; N = 3, n = 4736 ; données probantes de certitude modérée)
• les analyses de sous-groupes n’ont montré aucune différence dans l’effet du traitement en fonction de l’âge gestationnel au moment de la randomisation, de la dose de charge, de la dose d’entretien et de la répétition du traitement. 

Conclusion des auteurs

Les données actuellement disponibles montrent que l’utilisation de sulfate de magnésium pour la neuroprotection du fœtus chez les femmes à risque d’accouchement prématuré, par comparaison avec un placebo, réduit tant la paralysie cérébrale que le critère de jugement composite combinant mortalité et paralysie cérébrale chez les enfants jusqu’à ce que leur âge corrigé soit de deux ans, et réduit probablement aussi les hémorragies intraventriculaires graves chez les nouveau-nés. Le sulfate de magnésium n’a probablement pas ou que peu d’incidence sur les résultats scolaires. Bien qu’il n’y ait probablement que peu ou pas de différences en termes de conséquences maternelles graves avec le sulfate de magnésium (décès, arrêt cardiaque, arrêt respiratoire), le nombre d’évènements indésirables maternels suffisamment graves pour justifier l’arrêt du traitement est toutefois probablement augmenté. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour étudier les bénéfices et les risques à long terme pour les enfants, pendant l’adolescence et à l’âge adulte. Des études complémentaires doivent être envisagées afin de déterminer la variation des effets en fonction des caractéristiques des femmes traitées et des schémas thérapeutiques au sulfate de magnésium utilisés, ainsi que la généralisation des résultats aux pays à revenu faible et intermédiaire.

Financement de l’étude

Deux auteurs ont été financés par le Conseil australien de la santé nationale et de la recherche médicale (Australian National Health and Medical Research Council). 

Conflits d’intérêt des auteurs

Les auteurs ne mentionnent pas de conflits d’intérêt. 

Discussion

Évaluation de la méthodologie

Cette mise à jour d’une synthèse méthodique Cochrane de 2009 (9) a été conçue selon les critères de la Collaboration Cochrane, ce qui garantit une qualité méthodologique sérieuse. Seules des études randomisées contrôlées ont été incluses ; les critères d’inclusion et d’exclusion sont clairs. Deux auteurs indépendants étaient responsables de l’inclusion des études, de l’extraction des données et de l’évaluation du risque de biais à l’aide de l’outil Cochrane « risque de biais » (Risk of Bias, ROB). Le risque de biais des études incluses a été évalué comme globalement faible. Pour une étude, le risque de biais d’attribution était incertain en raison du manque d’informations sur la méthode d’attribution. Dans une autre étude, le taux d’abandons était sous-estimé, ce qui pourrait avoir conduit à un biais d’attrition. Dans les deux études avec des critères de jugement à l’âge scolaire, le taux d’abandons était plus élevé. Les enregistrements ou protocoles d’étude étaient manquants pour deux études, de sorte qu’un biais de notification ne pouvait être exclu. Enfin, pour une étude, on ne dispose pas de suffisamment d’informations sur la méthodologie. Les analyses de sensibilité excluant les études présentant un risque de biais incertain ont confirmé les résultats globaux.

Évaluation des résultats

Cette étude montre que l’administration de sulfate de magnésium aux femmes à risque d’accouchement prématuré, en tant que protecteur du cerveau du fœtus, réduit, comparativement à un placebo, le risque de paralysie cérébrale et un critère de jugement composite combinant décès et paralysie cérébrale jusqu’à l’âge de deux ans. Comme aucun effet statistiquement significatif n’a pu être démontré en termes de mortalité, il apparaît que le résultat combiné reflète principalement la différence en termes de paralysie cérébrale. Cependant, le sulfate de magnésium a également été associé à un risque accru d’effets indésirables chez les mères, entraînant l’arrêt du traitement. En pratique, l’équilibre entre un NNT d’environ 60 pour la prévention de la paralysie cérébrale jusqu’à l’âge de deux ans et un risque accru d’effets indésirables chez la mère reste donc encore flou. Cette incertitude est aggravée par le fait qu’il n’existe pour l’instant aucune preuve d’un effet à l’âge scolaire. Cependant, seules deux études ont fourni des données sur les jeunes enfants scolarisés, il est donc difficile de tirer des conclusions fiables. 
De plus, il y avait une grande variation dans les caractéristiques des femmes incluses et dans le schéma d’administration du sulfate de magnésium. En outre, les RCTs utilisaient diverses définitions de la paralysie cérébrale ainsi que divers critères pour le diagnostic. Par exemple, les guides de pratique clinique internationaux actuels recommandent un diagnostic aussi précoce que possible (dès six mois) au moyen de l’anamnèse, de l’imagerie neurologique et des tests neurologiques et moteurs standardisés, tandis que les études plus anciennes étaient basées uniquement sur l’examen clinique ou des entretiens avec les parents. Les résultats sont donc plus difficilement interprétables du fait de cette hétérogénéité concernant les caractéristiques des femmes incluses, les schémas d’administration de sulfate de magnésium utilisés et les critères diagnostiques de la paralysie cérébrale. Les chercheurs ont effectué d’intéressantes analyses de sous-groupes qui suggèrent que l’âge gestationnel au moment de la randomisation, la dose de charge, la dose d’entretien et les traitements répétés sont sans influence sur l’effet du traitement. 

Que disent les guides de pratique clinique ?

Le NICE (National Institute for Health and Care Excellence) (11) recommande le sulfate de magnésium entre la 24e et la 29e-35e semaine en cas de menace d’accouchement prématuré ou d’accouchement prématuré planifié dans les 24 heures, et envisage éventuellement de le faire jusqu’à la 33e-39e semaine. La dose suggérée est de 4 grammes en bolus intraveineux sur 15 minutes, suivis d’une perfusion de 1 g par heure jusqu’à la naissance ou jusqu’à 24 heures maximum. Il est important de surveiller la mère toutes les quatre heures (pouls, tension artérielle, respiration et réflexes) afin de déceler les signes de toxicité. Le guide de pratique clinique de la Fédération des spécialistes médicaux sur la menace d’accouchement prématuré (à l’initiative de l’Association néerlandaise d’obstétrique et de gynécologie) (12) recommande un traitement au sulfate de magnésium chez les femmes présentant une menace d’accouchement prématuré avant 32 semaines à la même dose que celle recommandée par le NICE. En Belgique également, jusqu’à 32 semaines de grossesse, en cas de travail inarrêtable ou d’effet insuffisant des inhibiteurs de contraction pour la neuroprotection du nouveau-né, il est recommandé d’administrer du sulfate de magnésium par voie intraveineuse pendant un maximum de 24 heures (recommandation forte ; niveau de preuve élevé) (13).

Conclusion de Minerva

Cette synthèse méthodique d’un petit nombre d’études hétérogènes montre, avec un degré de certitude élevé, que le sulfate de magnésium chez les femmes à risque d’accouchement prématuré réduit le risque de paralysie cérébrale chez le fœtus (jusqu’à l’âge corrigé de 2 ans). Ici, il n’y a pas de preuve de complications graves pour la mère, mais le risque d’effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement pourrait être augmenté. Des recherches supplémentaires, avec un suivi plus long, des populations d’étude plus homogènes ou mieux définies et l’utilisation de critères diagnostiques uniformes et actuels pour la paralysie cérébrale, sont nécessaires pour confirmer ces résultats. 

Références 

1. Bekteshi S, Monbaliu E, McIntyre S, et al. Towards functional improvement of motor disorders associated with cerebral palsy. Lancet Neurol 2023;22:229-43. DOI: 10.1016/S1474-4422(23)00004-2
2. McIntyre S, Goldsmith S, Webb A, et al. Global prevalence of cerebral palsy: a systematic analysis. Dev Med Child Neurol 2022;64:1494-506. DOI: 10.1111/dmcn.15346
3. Razaz N, Cnattingius S, Lisonkova S, et al. Pre-pregnancy and pregnancy disorders, pre-term birth and the risk of cerebral palsy: a population-based study. Int J Epidemiol 2023;52:1766-73. DOI: 10.1093/ije/dyad106
4. ACPR Group. Australian Cerebral Palsy Register Report 2023. Url: https://cpregister.com/wp-content/uploads/2023/01/2023-ACPRReport.pdf (accessed 18 October 2023).
5. Conde-Agudelo A, Romero R. Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks' gestation: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2009;200:595-609. DOI: 10.1016/j.ajog.2009.04.005
6. Costantine MM, Weiner SJ. Effects of antenatal exposure to magnesium sulfate on neuroprotection and mortality in preterm infants: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2009;114(2 Pt 1):354-64. DOI: 10.1097/AOG.0b013e3181ae98c2
7. Wolf HT, Huusom LD, Henriksen TB, et al Magnesium sulphate for fetal neuroprotection at imminent risk for preterm delivery: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. BJOG 2020;127:1180-8. DOI: 10.1111/1471-0528.16238
8. Zeng X, Xue Y, Tian Q, et al. Effects and safety of magnesium sulfate on neuroprotection: a meta-analysis based on PRISMA guidelines. Medicine (Baltimore) 2016;95:e2451. DOI: 10.1097/MD.0000000000002451
9. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev 2009, Issue 1: CD004661. DOI: 10.1002/14651858.CD004661.pub3
10. Shepherd ES, Goldsmith S, Doyle LW, Middleton P, et al. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev 2024, Issue 5. DOI: 10.1002/14651858.CD004661.pub4 
11. National Institute for Health and Care Excellence. Preterm labour and birth. NICE guideline (NG25). Published: 20/11/2015. Last updated: 10/06/2022.
12. Federatie Medisch Specialisten. Dreigende vroeggeboorte. Publicatiedatum en beoordeeld op geldigheid: 27/02/2026.  A’ consulter via https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/dreigende_vroeggeboorte/startpagina_-_dreigende_vroeggeboorte.html
13. Roelens K, Roberfroid D, Ahmadzai N, et al. Prévention de l’accouchement prématuré chez les femmes à risque. Evaluation de quelques mesures courantes. Synthèse. Good Clinical Practice. Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE). 2014. KCE Report 228B. DOI: 10.57598/R228BS. (Ce document est disponible en téléchargement sur le site Web du Centre Fédéral d’Expertise des Soins de Santé.)