Résumé

Contexte

L’étude VIGOR 1 évaluant le rofécoxib versus naproxène, avait montré un risque accru de survenue d’infarctus du myocarde avec le rofécoxib. Deux études plus récentes ont confirmé ce risque vasculaire accru sous traitement avec des COXIBS (rofécoxib 2 ou célécoxib 3) qui est désormais considéré comme un effet de classe. Malgré une accumulation de preuves, certaines questions demeurent : quelle est l’ampleur du risque ? Est-il dose dépendant ? Les AINS non sélectifs classiques entraînent-ils un même risque ?

Méthodologie

Synthèse méthodique et méta-analyse.

Sources consultées

Les auteurs ont consulté les fabricants de tout COXIBS, le site de la FDA qui venait de réaliser un meeting sur ce sujet, les bases de données MEDLINE et EMBASE (de 1966 à avril 2005).

Etudes sélectionnées

Les études randomisées évaluant pendant au moins quatre semaines l’efficacité comparative d’un COXIBS versus placebo ou versus AINS traditionnel et ayant enregistré les événements cardio-vasculaires sérieux (admission à l’hôpital, décès).

Population concernée

Un total de 138 RCTs comparatives est trouvé, incluant 145 373 participants. Les caractéristiques des patients inclus ne sont pas mentionnées. Les AINS COXIBS sont : rofécoxib, célécoxib, étoricoxib, lumiracoxib, valdécoxib. Les AINS traditionnels étudiés sont le naproxène (42 études), l’ibuprofène (24 études), le diclofénac (26 études), la nabumétone, l’indométacine, le loxoprofène et le kétoprofène (7 études au total).

Mesure des résultats

Les critères prédéfinis pour cette méta-analyse sont les événements vasculaires sérieux : infarctus myocardique fatal et non fatal, AVC fatal et non fatal, décès d’origine vasculaire (y compris décès suite à un infarctus ou à un AVC). Sur base de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, une distinction est faite entre études comparant COXIBS et naproxène et COXIBS et autre AINS traditionnel.

Résultats

COXIBS versus placebo

L’incidence d’événements vasculaires est de 1,2% par an pour les COXIBS et de 0,9% pour le placebo, soit un rapport de proportion de 1,42 (IC à 95% de 1,13 à 1,78 ; p=0,003), sans différence entre les différents COXIBS évalués, mais avec une puissance limitée pour les 3 derniers produits. C’est le risque d’infarctus du myocarde qui est particulièrement accru : rapport de proportion de 1,86 (IC à 95% de 1,33 à 2,59). Les études (121) sont en majorité (112) d’une durée inférieure à un an (moyenne de 11 semaines) et deux tiers des incidents observés l’ont été dans les études durant plus d’un an. Une relation dose - risque cardio-vasculaire ne peut être établie (données insuffisantes) sauf une tendance pour le célécoxib. La prise concomitante d’aspirine ne semble pas modifier le risque.

COXIBS versus AINS traditionnel

L’incidence d’événements vasculaires est de 1,0% par an pour les COXIBS et de 0,9% pour les AINS traditionnels, soit un rapport de proportion de 1,16 (IC à 95% de 0,97 à 1,38 ; p=0,1). Une hétérogénéité franche est cependant notée suivant que le comparateur est le naproxène ou un autre AINS traditionnel. Versus naproxène (42 études, durée moyenne non mentionnée) le rapport de proportion d’événements vasculaires est de 1,57 (IC à 95% de 1,21 à 2,03 ; p= 0,0006), avec un risque d’infarctus doublé (2,04 ; IC à 95% de 1,41 à 2,96 ; p=0,0002). Versus autres AINS traditionnels (51 études, durée moyenne non mentionnée), ces différences ne sont pas significatives.

AINS traditionnels versus placebo

Les auteurs combinent des estimations issues d’études AINS versus placebo et des données indirectes (COXIBS versus placebo et COXIBS versus AINS) pour donner les chiffres de rapport de proportion suivants : naproxène 0,92 (IC à 95% de 0,67 à 1,26), ibuprofène 1,51 (IC à 95% de 0,96 à 2,37) et diclofénac 1,63 (IC à 95% de 1,12 à 2,37).

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent que les COXIBS sont associés à un risque modérément accru d’événements vasculaires tout comme des traitements avec des doses élevées d’ibuprofène ou de diclofénac, alors que de hautes doses de naproxène ne sont pas associées à une augmentation de risque.

Financement

UK Medical Research Council, British Heart Foundation, Cancer Research UK.

Conflits d'intérêt

Deux auteurs déclarent avoir reçu des remboursements de frais pour participation à différentes réunions, lectures, études ou consultances pour l’industrie pharmaceutique.

Discussion

Considérations sur la méthodologie

Cette méta-analyse possède un protocole bien élaboré. Nous estimons que certaines limites sont cependant présentes. Le nombre d’événements cardio-vasculaires observés est relativement faible, avec une puissance d’étude donc limitée. Un biais de mauvaise classification des événements survenus est possible, mais les auteurs ont analysé séparément les études avec adjudication indépendante des événements enregistrés et n’observent pas de différence dans les résultats calculés. Une insatisfaction importante est l’absence totale de description des caractéristiques des sujets inclus, combinée à l’absence d’analyse possible sur données individuelles, ce qui ne permet pas de tirer des conclusions précieuses pour la pratique concernant, par exemple, des sous-groupes à risque, un délai éventuel d’utilisation déterminant une augmentation de risque. La méta-analyse des AINS « traditionnels » versus placebo pose problème : il s’agit d’une comparaison indirecte d’études dont les caractéristiques des patients ne sont pas précisées ; sa validité semble donc très faible. Les auteurs mentionnent dans leurs conclusions, des affirmations concernant un risque cardio-vasculaire lié à la dose forte des AINS traditionnels pris. Les données précises concernant cette relation ne figurent pas dans la publication mais bien sur le site web du BMJ. Les doses fortes évoquées sont : 3 x 800 mg/j pour l’ibuprofène, 2 x 75 mg pour le diclofénac et 2 x 500 mg pour le naproxène. Avec des doses inférieures, plus souvent utilisées en pratique, le risque n’est pas évalué. Les études reprises dans cette synthèse sont pour un tiers non publiées (41 sur 138 selon les données sur le site web).

Risque et durée du traitement

Les auteurs calculent pour les sujets prenant un COXIBS un NNN de 3 pour 1000 patients par an de risque absolu d’événement vasculaire. Ce risque se porte à 5 dans l’étude APPROVe 2. Peut-on établir une relation nette entre d’une part la durée, et d’autre part la dose d’AINS sélectif ou non sélectif consommée ? Pour la dose des AINS non sélectifs, les auteurs proposent un risque significatif observé pour des doses fortes d’ibuprofène uniquement, mais sur des données peu fiables rappelons-le. Pour les AINS sélectifs, une relation dose - risque cardio-vasculaire ne peut être établie au vu de données insuffisantes, sauf pour le célécoxib pour lequel une tendance dose - toxicité cardio-vasculaire semble observée. Pour ce qui est de la durée des traitements médicamenteux, l’interprétation est difficile. Plus de la moitié des études évaluant les COXIBS versus placebo sur plus d’un an ne sont pas publiées. Pour les études comparatives avec un COXIBS, une durée supérieure à un an est rare sauf pour l’étoricoxib (moitié des études à plus d’un an). Il faut également noter que les auteurs ne travaillent pas sur les données complètes de l’étude CLASS (au-delà de six mois 4) ce qui peut fausser les résultats pour le célécoxib. Des conclusions pour le rapport dose/toxicité cardio-vasculaire ne sont pas possibles dans cette méta-analyse. Un autre auteur 5, après une analyse statistique fouillée de l’étude APPROVe avec le rofécoxib, conclut qu’il n’est pas possible de conclure à une sécurité à court terme du rofécoxib. Une étude d’observation prospective 6 montre un risque significatif d’infarctus du myocarde avec hospitalisation apparaissant rapidement : neuf jours (avec IQR de 6 à 13) après l’initiation d’un traitement par rofécoxib chez des personnes âgées d’au moins 66 ans (moyenne de 75), mais non significatif pour le célécoxib (à confirmer selon les auteurs au vu d’une puissance insuffisante). Le risque semble diminuer au fil de la prise continue, peut-être par sélection des patients à risque.

Autres études

Une autre méta-analyse 7 des RCTs évaluant le risque cardio-vasculaire lié à l’utilisation du célécoxib a été publiée. Versus placebo, Caldwell et coll montrent un OR d’incidence d’infarctus du myocarde à la limite de la signification statistique : OR 2,26 (IC à 95% de 1,0 à 5,1). Versus autres AINS et paracétamol, le risque est significativement augmenté pour l’incidence d’infarctus du myocarde : OR 1,88 (IC à 95% de 1,15 à 3,08). La recherche d’études (n=6) est cependant nettement moins fructueuse que celle de Kearney et coll. (n=42). De nombreuses études d’observation concernant le risque cardio-vasculaire des AINS sont publiées. Leurs résultats sont univoques pour le rofécoxib (risque augmenté), mais non pour le célécoxib ou pour d’autres AINS, non sélectifs (diclofénac, ibuprofène, naproxène). Une analyse 8 de la cohorte de la Nurses’ Health Study (121 701 femmes, sur douze ans de suivi), montre la survenue d’événements cardio-vasculaires majeurs en fonction de la prise d’un AINS (en majorité de l’ibuprofène) ou de paracétamol, en cas de consommation élevée (≥ 15 comprimés par semaine). Il s’agit cependant aussi d’une étude d’observation et malgré une correction des données pour les facteurs de risque cardio-vasculaire et pour les motifs de prise chronique d’analgésiques, les limites de ce type d’étude persistent quant au lien de causalité.

Autres effets indésirables

Il ne faut pas oublier les autres risques des AINS, notamment leur toxicité gastro-intestinale potentielle, avec, par exemple, le risque d’hospitalisation pour événement gastro-intestinal aigu augmentant avec l’âge : RR 1,20 (IC à 95% de 1,09 à 1,32) chez les personnes de plus de 70 ans par rapport aux personnes de 50 ans 9. Un risque d’augmentation de la pression artérielle ou d’insuffisance cardiaque en cas d’HTA, de diabète ou d’insuffisance rénale 10, d’aggravation d’une insuffisance rénale, est également présent.

Conclusion

Cette méta-analyse montre que les COXIBS occasionnent un risque accru d’événements cardio-vasculaires sérieux (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, décès d’origine cardio-vasculaire) versus placebo (NNN de 357 par an) ou versus naproxène (NNN de 256 par an) mais non versus AINS non spécifiques (à hautes doses) dans leur ensemble. C’est surtout le risque d’infarctus du myocarde qui est augmenté, alors qu’il ne l’est pas avec le naproxène. Cette méta-analyse ne permet pas de déterminer des groupes plus à risque de complication cardio-vasculaire. Il ne faut certes pas oublier le risque gastro-intestinal présent avec tous les AINS.

Références

1. Bombardier C, Laine L, Reicin A et al, for the VIGOR study group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520-8.
2. Bresalier R, Sandler R, Quan H et al. Cardiovascular associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial (APPROVe). N Engl J Med 2005;352:1092-102.
3. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention (APC). N Engl J Med 2005;352:1071-80.
4. van Driel M. Une demi-vérité. Le récit des coxibs. [Editorial] MinervaF 2003;2(9):142-3.
5. Lagakos SW. Time-to-event analyses for long-term treatments - The APPROVe trial. N Engl J Med 2006;355:113-7.
6. Lévesque LE, Brophy JM, Zhang B. Time variations in the risk of myocardial infarction among elderly users of COX-2 inhibitors. CMAJ 2006;174:1563-9.
7. Caldwell B, Aldington S, Weatherall M et al. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med 2006;99:132-40.
8. Chan AT, Manson JAE, Albet CM et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation 2006;113:1578-87.
9. Dieppe P, Bartlett C, Davey P et al. Balancing benefits and harms: the example of non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2004;329:31-4.
10. Garcia Rodriguez LA, Herandez-Diaz S. Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a trigger of clinical heart failure. Epidemiology 2003;14:240-6.