Au départ : succès assuré

Les AINS COX-2 sélectifs ont été commercialisés en 1998-1999 et présentés comme une percée dans le traitement de l’arthrose et du rhumatisme : plus de raison d’avoir peur de la gastrotoxicité redoutée des AINS. Celle-ci représentait un sérieux problème : aux États-Unis, la mortalité liée à l’utilisation des AINS a été comparée à celle provoquée par le SIDA 1.

Les coxibs inverseraient la marée. En inhibant sélectivement l’enzyme cyclo-oxygénase liée au phénomène inflammatoire et en épargnant la cyclo-oxygénase 1 qui protège la paroi gastrique, ils auraient une efficacité anti-inflammatoire sans léser l’estomac. Les firmes ont fait de leur mieux pour diffuser cette bonne nouvelle le plus rapidement possible. C’est le grand public qui a tout d’abord été approché par une « information » via les médias (télévision et journaux). La demande était ainsi créée auprès des « consommateurs » vis-à-vis des prescripteurs qui, à leur tour, ont été informés de leur bonne nouvelle.

Dans les journaux distribués gratuitement aux médecins, un bon moment avant la parution des résultats complets des études dans une revue « peer-reviewed», un coin du voile était levé. Les médecins pouvaient soulager leurs patients arthrosiques. Le coût restait cependant un problème, les nouveaux AINS COX-2 sélectifs étant plus chers que les AINS classiques et non encore remboursés par la sécurité sociale. Les producteurs l’avaient bien compris et distribuaient pour ce motif, avec beaucoup de largesse, des échantillons gratuits à toute personne qui pouvait en fournir à ses patients (rhumatologues, médecins généralistes, mais aussi gynécologues et chirurgiens !). En un temps record, les nouveaux produits étaient connus et les chiffres de vente s’envolaient. Le Celecoxib a été pour sa firme productrice Pharmacia, un important « blockbuster », le produit le plus vendu.

Les premières objections

En 2000, les 2 grandes études sont enfin publiées dans les revues de haut niveau adéquates : l’étude VIGOR avec le rofécoxib 2 et l’étude CLASS avec le célécoxib 3. Les messages fort prometteurs pouvaient enfin être évalués quant à leur validité scientifique. Il n’a pas fallu longtemps pour entendre résonner les premières critiques : doute quant à la sélectivité sur les COX 4, 5, questions à propos de la pertinence de l’avantage au point de vue sécurité 6 et inquiétudes quant à une toxicité cardiovasculaire et rénale possible 4, 7. Aucune de ces objections ne put ralentir la progression des coxibs, jusqu’à ce que…

La vérité est autre

En 2001, un article du Washington Post et quelques lettres à l’éditeur publiées dans le JAMA 8 ont attiré l’attention sur les rapports en possession de la FDA, l’organisme responsable de l’enregistrement et de la pharmacovigilance aux États-Unis 9, 10. Les publications scientifiques semblaient incomplètes. Le BMJ publia en juin 2002 11 les résultats complets de l’étude CLASS. Cet article provoqua une commotion importante dans la presse anglo-saxonne mais aussi, ultérieurement, dans la presse internationale, comme par exemple dans le journal « Le Monde» 12.

En réalité, l’étude CLASS, dont seules les données des 6 premiers mois avaient été publiées dans le JAMA, comportait différentes études d’un suivi de 12 et 15 mois et avec des critères de jugement primaires définis de manière différente. L’analyse des données complètes ne montrait aucun bénéfice du célécoxib par rapport à l’ibuprofène et au diclofénac.

Pratiquement, toutes les complications liées à l’ulcère sont survenues, dans le groupe célécoxib, dans la deuxième moitié de l’étude, donc après la limite fixée dans la publication dans le JAMA. À la fin des études, aucune différence n’était mise en évidence entre les différents groupes 9, 11, 13, 14.

L’étude VIGOR a également duré réellement 9 mois et l’effet observé ne doit pas être mis en doute, mais plusieurs effets indésirables sévères n’ont pas été rapportés. Une nouvelle analyse des données complètes montre même que le risque d’effets indésirables graves (mortalité, complications liées à un ulcère, mais aussi autres incidents mettant la vie en péril) est quand même plus élevé dans le groupe rofécoxib que dans le groupe naproxène (RR 1,21 ; IC à 95 %: 1,04-1,40) : pour chaque série de 67 patients traités par rofécoxib plutôt que par naproxène, un incident grave peut survenir (NNH = 67)10, 11, 13, 14. Des 50 % de réduction des événements gastro-intestinaux indésirables mentionnés dans la publication de l’étude VIGOR, nous arrivons à une augmentation des effets indésirables graves de 21 % avec le rofécoxib !

Obligation morale

Cette histoire des coxibs doit nous amener à de plus amples réflexions. Il est évident que le JAMA, une des revues biomédicales les plus huppées, a été abusé. Il en a tiré les leçons. Des articles présentant un grand impact (potentiel) commercial demandent une vigilance encore plus grande avant publication. L’Evidence Based Medicine repose sur l’honnêteté et la transparence des résultats de l’étude et des chercheurs. Dans ce domaine, les rédactions des grandes revues ont donc une obligation morale importante. Comme prescripteurs, nous avons aussi une obligation morale vis-à-vis de nos patients.

L’adage du « nouveau » qui n’est pas toujours « mieux » (mais souvent beaucoup plus cher) reste toujours valable, pour les coxibs également. Le principal pilier d’un comportement de prescription rationnel est de « ne jamais être le premier à prescrire un nouveau médicament» 15.

Ceux qui ont laissé passer cette tempête voient leur attitude récompensée. Ils ont épargné à leurs patients le risque de quelques effets indésirables graves.

M. van Driel

Références

1. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1999;340:1888-98.
2. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al, for the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520-8.
3. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study : a randomized controlled trial. JAMA 2000;284:1247-55.
4. Brooks PM. COX-2 inhibitors. Aust Prescr 2000;23:30-2.
5. Peterson WL, Cryer B. COX-1-sparing NSAIDs. Is the enthusiasm justified ? JAMA 1999;282:1961-3.
6. van Driel M. Hoe veilig zijn de nieuwe COX-2-selectieve NSAID’s ? Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(6):263-8.
7. Lichtenstein DR, Wolfe MM. Cox-2-selective NSAIDs, new and improved ? JAMA 2000;284:1297-8.
8. Hrachovec JB, Mora M. Reporting of 6-month vs 12-month data in a clinical trial of celecoxib. [letter] JAMA 2001:286:2398.
9. US Food and Drug Administration. Medical Officer Review. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/ 3677b1.htm (consulté le 01.10.03)
10. US Food and Drug Administration. Medical Officer Review. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/ 3677b2.htm (consulté le 01.10.03)
11. Jüni P, Rutjes AWS, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs ? BMJ 2002;324:1287-8.
12. Therapeutics Initiative. COX-2 inhibitors update : Do journal publications tell the full story ? Therapeutics Letter 43 ; Nov/Dec/Jan 2001-02.
13. “Never be the first to try the new, nor be the last to lay the old aside.” Oud gezegde, geciteerd in : De vervanging van klassieke geneesmiddelen door nieuwe. Geneesmiddelenbulletin 1996;30(6).
14. Benkimouin P. Controverse sur les atouts d’un anti-inflammatoire à grand succès. Journal Le Monde 19.06.02.