Samenvatting

Klinische vraag

Treden door het gebruik van rofecoxib bij patiënten met reumatoïde artritis minder klinisch relevante gastro-intestinale ongewenste effecten op dan bij gebruik van naproxen?

Bestudeerde populatie

In de studie werden 8.076 patiënten met reumatoïde artritis geïncludeerd die 50 jaar of ouder waren (of ³ 40 jaar met langdurig gebruik van glucocorticoïden) en voor wie gebruik van NSAID’s gedurende minimaal één jaar nodig was. Patiënten werden geëxcludeerd onder andere indien zij aan een gastro-intestinale aandoening leden, een gestoorde nierfunctie hadden, cardiovasculaire problematiek hadden (waaronder een myocardinfarct in de voorgeschiedenis) of indien aspirine, ticlopidine, anticoagulantia of gastroprotectieve medicatie werd gebruikt. De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 58 jaar (SD=10 jaar) en ongeveer 80% was vrouw; 90% was al meer dan twee jaar bekend met reumatoïde artritis en 82% had hiervoor in het verleden al een NSAID gebruikt; zo’n 56% gebruikte gelijktijdig glucocorticoïden en eenzelfde percentage gebruikte DMARD’s (disease modifying anti-rheumatic drugs); 7,8% had een klinisch manifest gastro-intestinaal incident doorgemaakt.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek (RCT) in 301 centra van 22 verschillende landen over de gehele wereld. Rofecoxib 50 mg per dag werd toegediend aan 4.047 patiënten en de 4.029 patiënten in de controlegroep kregen 500 mg naproxen tweemaal daags. De groepen werden gestratificeerd op basis van voorgeschiedenis van gastro-intestinale pathologie. Een onafhankelijke commissie die niet op de hoogte was van de toegediende medicatie, stelde de eindpunten vast. De mediane duur van de follow-up was 9 maanden (0,5 tot 13 maanden).

Uitkomstmeting

Primaire eindpunten waren gastro-intestinale perforatie of stenose (van de bulbus duodeni) en bovenste gastro-intestinale bloedingen. Symptomatische gastroduodenale ulcera werden vastgesteld aan de hand van endoscopie of contrastradiografie, bij operatie of autopsie.

Resultaten

Gedurende de studieperiode werden 2,1 gastro-intestinale incidenten per 100 patiëntjaren vastgesteld in de rofecoxibgroep vergeleken met 4,5 per 100 patiëntjaren in de naproxengroep (RR 0,5 met 95% BI 0,3-0,6; p<0,001). De incidentie van myocardinfarct was hoger in de rofecoxibgroep dan in de naproxengroep (0,4% versus 0,1%; RR 0,2 met 95% BI 0,1-0,7). De totale mortaliteit en de cardiovasculaire mortaliteit waren gelijk in beide groepen. De auteurs concluderen dat bij patiënten met reumatoïde artritis significant minder klinisch belangrijke gastro-intestinale incidenten voorkomen bij gebruik van rofecoxib vergeleken met naproxen.

Belangenvermenging/financiering

De VIGOR-studie (BOMBARDIER et al.) werd gefinancierd door de firma Merck, producent van rofecoxib. Alle auteurs ontvingen financiële ondersteuning van verschillende farmaceutische bedrijven, waaronder Merck.

Klinische vraag

Is celecoxib bij patiënten met artrose of reumatoïde artritis geassocieerd met minder klinisch relevante gastro-intestinale ongewenste effecten dan de ‘klassieke’ NSAID’s?

Bestudeerde populatie

In de CLASS-studie werden 8.059 patiënten met artrose of reuma van 18 jaar of ouder gerekruteerd. Patiënten werden geëxcludeerd indien zij gastro-intestinale pathologie hadden bij screening of in de voorgeschiedenis, indien zij nier- of leverfunctie stoornissen hadden of indien zij zwanger waren of borstvoeding gaven. De gemiddelde leeftijd was 60 jaar (ongeveer twee derde was vrouw). De diagnose reumatoïde artritis was gesteld bij 27%; de rest leed aan artrose. Zo’n 80% gebruikte reeds een NSAID en 8% had een gastro-intestinaal ulcus doorgemaakt; 38% was besmet met Helicobacter pylori en 20% gebruikte aspirine (=325 mg/d); 30% nam corticosteroïden en 1% anticoagulantia.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerd, gecontroleerd dubbelblind klinisch onderzoek (RCT) in 386 centra in Noord- Amerika. De geïncludeerde patiënten werden ingedeeld in twee onderzoeksgroepen: 3.987 patiënten kregen celecoxib 800 mg/dag. De controlegroep (n=3.981) kreeg ofwel ibuprofen 2.400 mg/dag (n=1.985) ofwel diclofenac 150 mg/dag (n=1.996). Het gebruik van andere NSAID’s en ulcusmedicatie waren niet toegestaan, het gebruik van corticosteroïden en DMARD’s wel. Duur van de follow-up was zes maanden.

Uitkomstmeting

Primaire eindpunten waren symptomatische bovenste gastro-intestinale ulcera en ulcus complicaties (bloeding, perforatie of stenose).

Resultaten

In totaal kregen 4.573 patiënten (57%) gedurende zes maanden medicatie. De jaarincidentie van gastro-intestinale ulcuscomplicaties was niet verschillend voor celecoxib (0,76%) versus NSAID’s (1,45%; p=0,09). De jaarincidentie van ulcuscomplicaties samen met symptomatische ulcera was wel significant verschillend: celecoxib 2,08% versus 3,54% voor NSAID’s (p=0,02). Voor de subgroep van patiënten die geen aspirine gebruikten, waren beide uitkomsten wel significant verschillend. In de groep van aspirinegebruikers was echter noch de incidentie van ulcuscomplicaties, noch die gecombineerd met symptomatische ulcera significant verschillend tussen de beide groepen. In de celecoxibgroep werden minder (niet ernstige) gastro-intestinale klachten vastgesteld (zoals nausea, pijn, dyspepsie,...) evenals minder lever- of nierfunctiestoornissen. Het aantal cardiovasculaire incidenten was niet verschillend tussen beide groepen. De auteurs concluderen dat celecoxib gerelateerd is aan een lagere incidentie van symptomatische ulcera en ulcuscomplicaties vergeleken met NSAID’s en dat dit verschil in gastrointestinale toxiciteit sterker is bij patiënten die niet gelijktijdig aspirine gebruiken.

Belangenvermenging/financiering

De CLASS-studie (SILVERSTEIN et al.) werd gefinancierd door de firma Pharmacia, producent van celecoxib. Zes van de zestien auteurs zijn werknemers van Pharmacia; alle andere auteurs ontvingen vergoedingen als consultants bij Pharmacia.

Bespreking

Wat we al wisten van de COX-2-selectieven

Eerder zijn in Minerva twee publicaties over het veiligheidsprofiel van de nieuwe COX-2-selectieve NSAID’s, rofecoxib en celecoxib, besproken 1. Het uitgangspunt van zowel de ‘meta- analyse’ van LANGMAN 2 als de studie van SIMON 3 was de vraag naar het effect van de COX- 2-selectieve NSAID’s. In de marge hiervan trachtte men tevens uitspraken te doen over het veiligheidsprofiel. Dit was echter te weinig overtuigend. Om een evidence-based antwoord te kunnen geven op de vraag of deze producten ook minder aanleiding geven tot (ernstige) ongewenste effecten dan de klassieke NSAID’s waren andere studies nodig. De VIGOR-studie (met rofecoxib) en de CLASS-studie (met celecoxib) kwamen hieraan tegemoet. De vraag is nu of we de conclusies van de auteurs kunnen onderschrijven en welke consequenties deze studies hebben voor de klinische praktijk.

Methodologische bedenkingen

De vraag naar de werkzaamheid van de nieuwe COX-2-selectieven is blijkbaar niet meer aan de orde. Een systematisch overzicht van de vijf gepubliceerde effectstudies met rofecoxib (twee studies bij artrosepatiënten) en celecoxib (twee studies bij reumapatiënten en één studie bij artrosepatiënten) komt tot de conclusie dat er geen verschil in werkzaamheid kan worden vastgesteld in vergelijking met de andere bestudeerde NSAID’s (ibuprofen, diclofenac en naproxen) 4. De korte duur van sommige studies (6-12 weken, slechts één studie volgt één jaar op) en de hoge uitval (tot 46%!, waarvan een aanzienlijk deel door gebrek aan effect) dwingen toch tot nadenken.

In de VIGOR-studie stelt men vast dat in de onderzoekspopulatie het cumulatieve incidentie of als incidentiecijfer. De cumulatieve incidentie (syn: 'risico') is de 'proportie' van het aantal personen in een populatie dat binnen een bepaalde tijdsperiode een ziekte ontwikkelt. De cumulatieve incidentie berekent men door het aantal nieuwe gevallen tijdens de onderzoeksperiode te delen door het aantal personen zonder de ziekte in de populatie in het begin van de onderzochte tijdsperiode. Bijvoorbeeld, in een populatie van 10.000 personen worden gedurende één jaar twee nieuwe gevallen van coloncarcinoom vastgesteld; de (cumulatieve) incidentie van coloncarcinoom in deze populatie is dus 2 per 10.000 per jaar. Het incidentiecijfer wordt berekend door het aantal nieuwe zieken in een bepaalde periode te delen door de ‘populatie at risk’. De populatie at risk wordt bepaald door het totaal aantal tijdseenheden dat alle personen in het onderzoek het risico liepen om de ziekte te ontwikkelen, zoals per 1.000 patiëntjaren. Bijvoorbeeld, in een studie over het optreden van ernstige gastrointestinale bloedingen bij gebruik van NSAID’s worden bij 16 patiënten gastrointestinale bloedingen vastgesteld. De duur van de studie is 9 maanden, maar niet alle patiënten worden even lang opgevolgd. Men telt de duur van follow-up van alle patiënten bij elkaar op en komt tot een totaal van 8.000 patiëntjaren; het incidentiecijfer in deze populatie is dus 16/8.000 of 2/1.000 patiëntjaren.">incidentiecijfer van (ernstige) bovenste gastro-intestinale incidenten (ulcera, bloedingen, perforaties en stenosen) in de naproxengroep 4,5 per 100 patiëntjaren bedraagt. Door rofecoxib in plaats van naproxen te gebruiken kan dit met ongeveer de helft worden gereduceerd (tot 2,1 per 100 patiëntjaren). In de naproxengroep traden 121/4.029 incidenten op, een proportie van het aantal personen in een populatie dat binnen een bepaalde tijdsperiode een ziekte ontwikkelt. De cumulatieve incidentie berekent men door het aantal nieuwe gevallen tijdens de onderzoeksperiode te delen door het aantal personen zonder de ziekte in de populatie in het begin van de onderzochte tijdsperiode. Bijvoorbeeld, in een populatie van 10.000 personen worden gedurende één jaar twee nieuwe gevallen van coloncarcinoom vastgesteld; de (cumulatieve) incidentie van coloncarcinoom in deze populatie is dus 2 per 10.000 per jaar. ">cumulatieve incidentie van 3%, vergeleken met 1,4% in de coxibgroep. Omgerekend betekent dit dat ongeveer 63 reumapatiënten (number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT) met rofecoxib moeten worden behandeld om één extra ernstig gastro-intestinaal incident te voorkomen. Een huisarts zal hiervan dus wellicht nooit de voordelen kunnen ervaren.

De auteurs vermelden dat er meer uitval is omwille van dyspepsie, abdominale pijn, epigastrische pijn, nausea en maagzuur in de naproxengroep (4,9%) versus rofecoxib (3,5%), maar zij geven geen cijfers over de incidentie van deze klachten in beide onderzoeksgroepen.

De CLASS-studie is voor huisartsen relevanter, aangezien de studiepopulatie voor drie kwart uit artrosepatiënten bestaat. In deze studie kan men wel een significant verschil aantonen voor het totale aantal (ernstige) gastro-intestinale incidenten (dit zijn symptomatische ulcera én complicaties zoals bloedingen, perforaties en stenosen), maar niet voor de complicaties alleen. Het risico op een ulcus of complicatie in deze studie is 1,3% bij de patiënten die met een NSAID werden behandeld, vergeleken met 0,8% in de celecoxibgroep. Dit betekent dat ongeveer 200 patiënten met celecoxib behandeld moeten worden in plaats van een klassiek NSAID om één ernstig gastro-intestinaal incident (ulcus of complicatie) te voorkomen. Deze cijfers komen overeen met de NNT’s die PETERSON en CRYER in hun editoriaal in de JAMA (1999) reeds berekenden; NNT’s van 40 tot 500 afhankelijk van het uitgangsrisico op een gastro-intestinale complicatie 5.

Aspirinegebruik

Voor huisartsen biedt de CLASS-studie nog een ander belangrijk gegeven. In deze studie includeerde men tevens patiënten (zo’n 20%) die laaggedoseerde aspirine (£ 325 mg/dag) gebruikten. Men analyseerde de aspirinegebruikers apart en stelde vast dat in deze groep het gastro-intestinale voordeel van celecoxib niet aantoonbaar was. Alleen bij de groep die geen aspirine gebruikte, was er een significant voordeel van celecoxib ten aanzien van het optreden van ulcera én complicaties (RR 0,48 met 95% BI 0,28-0,89) of van complicaties alleen (RR 0,35 met 95% BI 0,14-0,98). Het is mogelijk dat de subgroep van aspirinegebruikers te klein was om een kleine reductie van het gastro-intestinaal risico door celecoxib aan te tonen 6. Maar juist deze groep van oudere artrosepatiënten stelt de huisarts voor een therapeutisch probleem.

Cardiovasculair risico

In de VIGOR-studie waren patiënten die laaggedoseerde aspirine gebruikten, uitgesloten en stelde men vast dat het aantal myocardinfarcten in de naproxengroep significant lager was dan in de rofecoxibgroep (0,1% in de naproxengroep versus 0,4% in de rofecoxibgroep; RR 0,2 met 95% BI 0,1-0,7). Men verklaarde dit door het feit dat rofecoxib de COX-1-activiteit, waaronder aggregatie van de bloedplaatjes, niet inhibeert (wat het niet-selectieve naproxen wel doet). Dat hierover het laatste woord nog niet is geschreven, blijkt uit een recente mededeling in de BMJ 7. Hier refereert men naar een bericht in de New York Times, waarin wordt aangekondigd dat de Amerikaanse FDA, het agentschap dat waakt over onder andere de veiligheid van geneesmiddelen op de Amerikaanse markt, overweegt om cardiovasculaire waarschuwingen aan de bijsluiters van de coxibs toe te voegen. Aanleiding is het toegenomen aantal meldingen van myocardinfarcten bij coxibgebruikers vergeleken met gebruikers van klassieke NSAID’s. Hetzelfde FDA heeft begin 2001 een waarschuwing gestuurd naar de producent van celecoxib in verband met misleidende informatie over vermeende veiligheid van de combinatie celecoxib met warfarine. Bloedingen bij patiënten die warfarine gebruiken, zijn reeds gemeld 8. Daarnaast zijn er voldoende aanwijzingen om ook de nierfunctie nauwlettend in het oog te houden bij het gebruik van COX-2-selectieve NSAID’s 9, 10.

Concluderend

De VIGOR- en de CLASS-studies tonen aan dat voor de onderzochte populaties de coxibs het risico op ernstige gastro-intestinale incidenten in vergelijking met de klassieke NSAID’s kunnen reduceren. De klinische relevantie voor de huisartspraktijk is echter beperkt. De studiepopulaties zijn niet zeer relevant: uitsluitend reumapatiënten in de VIGOR-studie en een relatief jonge artrosepopulatie in de CLASS-studie (gemiddelde leeftijd is 60 jaar). Veel risicopatiënten zijn niet opgenomen in de studies, zodat de resultaten niet zonder meer geextrapoleerd kunnen worden naar de artrosepopulatie van de huisarts met vaak comorbiditeit en comedicatie.

Belangrijk voor de praktijk zijn de bedenkingen omtrent het cardiovasculaire risico en de mogelijke gevolgen van de coxibs op de nierfunctie 6,9,10. Het is niet uitgesloten dat we daarover in de komende tijd meer alarmerende berichten zullen lezen. Alle studies met betrekking tot het effect en de veiligheid van de coxibs vergelijken met de klassieke NSAID’s. Een vergelijking met paracetamol, dat voor een deel van de patiënten met artrose een volwaardig alternatief is voor NSAID’s, werd (nog?) niet gepubliceerd 10. Ten slotte is de kosten-batenanalyse van deze dure producten, die in afwachting van een terugbetalingsregeling als zoete broodjes bij artsen werden uitgedeeld, nog niet gemaakt.

Aanbeveling voor de praktijk

De VIGOR- en de CLASS-studies tonen aan dat de nieuwe COX-2-selectieve NSAID’s bij patiënten met reuma (rofecoxib) en artrose (celecoxib) het risico op ernstige gastrointestinale incidenten kunnen reduceren. Dit is echter niet het geval voor patiënten die gelijktijdig laaggedoseerde aspirine gebruiken. De meldingen van toegenomen aantal myocardinfarcten, de interacties tussen celecoxib en anticoagulantia (warfarine) en de aanwijzingen voor verstoring van de nierfunctie dwingen tot waakzaamheid, vooral bij ouderen. Voor artrosepatiënten kunnen oefentherapie en paracetamol een volwaardig en veilig therapeutisch alternatief zijn. Indien dit onvoldoende effectief blijft, kan worden gestart met een NSAID waarvoor een laag risico op toxiciteit wordt gemeld (zoals ibuprofen of diclofenac) in de laagst effectieve dosis. Langdurige behandeling met NSAID’s wordt het best vermeden.

De redactie

1. VAN DRIEL M, ART B, SOENEN K. De nieuwe COX-2 selectieven: een aanwinst? Huisarts Nu (Minerva) 2000;29(5):225-9.
2. LANGMAN MJ, JENSEN DM, WATSON DJ, et al. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 1999;282:1929-33.
3. SIMON LS, WEAVER AL, GRAHAM DJ, et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rhematoid arthritis. A randomized controlled trial. JAMA 1999;282:1921-8.
4. Werkgroep Huisartsenformularium OCMW Gent. Rofecoxib en celecoxib: wat zeggen ons de studies met klinische eindpunten? Geneesmiddelenbrief 2000;7:13-20.
5. PETERSON WL, CRYER B. COX-1-sparing NSAIDs. Is the enthusiasm justified? JAMA 1999;282:1961-3.
6. LICHTENSTEIN DR, WOLFE MM. Cox-2-selective NSAIDs. New and improved? JAMA 2000;284:1297-9.
7. Minerva. BMJ 2001;322:1374. Warning Letter. Food and Drug Administration, February 1, 2001. http://www.fda.gov/cder/warn/warn2001.htm
8. BROOKS PM. COX-2 inhibitors. Aust Prescr 2000;23:30-2.
9. SWAN SK, RUDY DW, LASSETER KC, et al. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;1331-9.
10. PROJEKT FARMAKA. Onafhankelijke informatie over geneesmiddelen. In het kader van het nationaal project ‘Onafhankelijke informatie over geneesmiddelen’, onder verantwoordelijkheid van het Belgisch Centrum voor Farmakotherapeutische Informatie vzw. Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), 15/04/1999.