Résumé

Contexte

En cas d’arthrose, la concentration d’acide hyaluronique intra-articulaire serait diminuée. Certains estiment que l’injection intra-articulaire d’acide hyaluronique pourrait avoir une influence sur la douleur et les capacités fonctionnelles du genou arthrosique. Cette étude compare l’efficacité d’infiltrations d’acide hyaluronique à celle d’une thérapie classique et à celle d’un placebo.

Population de l’étude

Cette étude inclut 120 adultes d’un âge moyen de 65 ans. Les critères d’inclusion sont, une arthrose de grade 1 à 3 sur un cliché radiologique du compartiment interne de l’articulation gonale et une douleur d’un score de 3 à 10 sur une échelle analogique visuelle (EAV). Les patients traités par infiltrations d’acide hyaluronique ou de corticostéroïdes dans les 6 mois précédents sont exclus. Les autres critères d’exclusion sont : arthrite, anamnèse d’intolérance aux AINS, saignement ou ulcère gastrique, allergie aux oeufs ou utilisation de suppléments alimentaires (par exemple de la glucosamine). Les participants ont, pour la plupart, une affection chronique et un BMI moyen de 30. Le grade d’arthrose est de 2,3 en moyenne. Les caractéristiques des patients et les valeurs sur lesquelles se penchent les critères de jugement primaires et secondaires étaient équitablement répartis entre les 4 groupes.

Méthode de recherche

Les patients de cette étude, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont été recrutés dans un grand centre de soins de première ligne. Un premier groupe (n = 25) est traité par une infiltration intra-articulaire de 2 cc d’hyaluronate sodique, 10 mg/cc durant la première, la deuxième et la troisième semaine après randomisation. Ces patients reçoivent ensuite des comprimés de placebo. Le deuxième groupe (n = 29) reçoit, outre des infiltrations avec de l’acide hyaluronique, 75 mg quotidiens de diclofénac et 200 µg de misoprostol. Le troisième groupe (n = 26) reçoit la même dose d’AINS et 3 infiltrations de 2 cc de sérum physiologique au lieu d’acide hyaluronique. Le groupe contrôle (n = 28) reçoit des infiltrations placebo et des comprimés- placebo. Les patients ont également l’autorisation de prendre, si nécessaire, 650 mg de paracétamol 4 x/jour. Un programme d’exercices est proposé aux 4 groupes. Le suivi est assuré par un contrôle en début d’étude, puis à 4 et à 12 semaines après la randomisation.

Mesure des résultats

Les modifications sont notées sur l’échelle WOMAC (WOMAC - Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Universities Index)" data-content="Ce test est complété par le patient et se compose de 24 questions sur la douleur du genou (pendant la marche, la montée des escaliers, au lit, assis ou couché, debout), la raideur du genou (après la marche et plus tard dans la journée) et les capacités fonctionnelles du genou (la montée des escaliers, passer de la position assise à la station debout, se tenir debout, se pencher en avant, marcher, monter en voiture et en descendre, faire du shopping, mettre et enlever des chaussettes, sortir du lit, entrer dans la baignoire et en sortir, s’asseoir, s’asseoir et se relever des toilettes, tâches ménagères plus lourdes, tâches ménagères légères). Les réponses sont données sur une échelle de 0 à 4. Le score pour la douleur varie de 0 à 240. L’échelle WOMAC est validée dans plusieurs langues, dont le français et le néerlandais.">WOMAC. La douleur, la raideur articulaire et les capacités fonctionnelles sont notées par le patient sur une échelle analogique visuelle (EAV). Un test de marche de 40 mètres, associée à la montée et à la descente d’une petite marche à 20 reprises, permet de mesurer la fréquence cardiaque à l’effort. Ces paramètres sont utilisés pour calculer un VO2 max. Après l’exécution de ces tests, la douleur liée à l’activité est évaluée. L’analyse des données se fait en intention de traiter.

Résultats

Par rapport au début de l’étude, une diminution significative de la douleur au repos est observée dans tous les groupes à 4 semaines d’observation. Sur l’échelle WOMAC, cette diminution est notée dans tous les groupes, sauf dans le groupe contrôle. Après 12 semaines, aucune réduction supplémentaire de la douleur, ni de la douleur au repos, ni de la douleur cotée sur l’échelle WOMAC n’est enregistrée. Sur ce dernier critère seul, une amélioration est notée pour le groupe acide hyaluronique + AINS (différence de 1 à 2 cm sur une échelle de 10 cm ; p < 0,005). Les capacités fonctionnelles sont améliorées après 4 semaines dans les 3 groupes avec principe actif (p < 0,05), mais sans modification après 12 semaines. Après 4 semaines, aucune douleur n’est signalée après le test de marche dans tous les groupes (p < 0,05). Ce n’est pas le cas dans le groupe contrôle pour le test de la marche. Après 4 semaines, la marche est plus rapide dans les deux premiers groupes et était correlée avec un VO2 maximum supérieur. La montée et descente d’une marche est plus rapide uniquement dans le groupe acide hyaluronique sans AINS. Aucune modification par rapport à ce résultat à 4 semaines n’est notée pour le test de marche à 12 semaines. Le test de montée descente d’une marche à 12 semaines provoquait moins de douleur dans le groupe acide hyaluronique (sans AINS) mais plus de douleur dans le groupe AINS et le groupe contrôle.

Une analyse en sous-groupe permet d’observer une non-modification des résultats en fonction de la plus ou moins bonne compliance aux programmes d’exercices.

Conclusions des auteurs

Les auteurs concluent que des infiltrations par acide hyaluronique sont aussi efficaces que des AINS sur la douleur au repos. Pour la douleur liée au mouvement et pour les capacités fonctionnelles, l’acide hyaluronique semble supérieur au placebo ou à une monothérapie par AINS.

Financement

Cette étude est sponsorisée par Bioniche Life Sciences.

Conflits d’intérêt

Non mentionnés dans l’article.

Discussion

Controverse ?

L’efficacité de l’acide hyaluronique en intra-articulaire pour traiter symptomatiquement la gonarthrose reste controversée. Différentes études ont précédemment suggéré une supériorité de ce traitement versus placebo et une égalité d’efficacité pour le traitement de la douleur versus anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Plusieurs de ces études ont cependant été critiquées en raison de leurs défauts, entre autre, le non recours à une évaluation en double aveugle. En effet, l’acide hyaluronique est beaucoup plus visqueux que du sérum physiologique et est donc facile à distinguer du fait d’une injection plus aisée, ce qui peut fausser grandement les évaluations.

Cette étude prospective randomisée comporte 4 bras, incluant chacun de 25 à 29 patients.

Les infiltrations sont faites par un médecin en « aveugle ». L’évaluation est faite par un groupe de chercheurs qui ignorent le traitement administré. Le design de l’étude semble donc correct, quoique le nombre de patients inclus au départ dans chaque groupe paraisse faible. Il est regrettable que dans l’évaluation d’un effet thérapeutique d’une pathologie chronique comme l’arthrose, cette étude se limite à une période de 12 semaines. Il manque également un groupe traité par paracétamol, traitement de référence. Sur la base de leurs résultats, les auteurs concluent que l’acide hyaluronique est aussi efficace que les AINS pour le traitement de la gonarthrose. L’interprétation des résultats est cependant sujette à discussion.

Dans un éditorial annexé, Felson 1 revoit et recalcule les résultats en fonction de critères admis internationalement et arrive à la conclusion que l’efficacité des AINS est, sur l’index de la douleur WOMAC, environ 48 x supérieurs à celle de l’acide hyaluronique. Il estime également que l’acide hyaluronique n’est pas plus efficace qu’un placebo. Cette conclusion fait mal. Felson et collaborateurs ajoutent que le manque d’efficacité versus placebo (sérum physiologique intra-articulaire) était déjà observé dans les 3 autres grosses études, y compris les résultats en analyse en intention de traiter 2-4.

Des études récemment publiées 5, 6 confortent ces observations. Après analyse des résultats d’une grande étude multicentrique, contrôlée, randomisée, en double aveugle, avec comparaison de 2 préparations d’acide hyaluronique à un placebo, Karlson et collaborateurs 6 concluent à une amélioration similaire de patients gonarthrosiques traités pendant les 26 premières semaines, aussi bien donc sous infiltration d’acide hyaluronique que de placebo : aucune différence de résultat n’est observée entre les préparations d’acide hyaluronique ou le placebo. Ils ajoutent qu’en combinant les résultats des deux groupes sous acide hyaluronique et comparant ceux-ci à ceux du groupe placebo, une petite différence semble apparaître quant à la durée de l’amélioration clinique en faveur des résultats sommés pour l’acide hyaluronique.

Effets placebo

« The jury is still out ». Telle est la conclusion à tirer d’une revue de toutes les études récentes. Un certain nombre de repères peuvent cependant être placés. En premier lieu, il est clair qu’une injection intra-articulaire d’un placebo, en l’occurrence du sérum physiologique, semble avoir une efficacité clinique. Ceci est à nouveau démontré dans l’étude analysée ici. Un effet placebo important (de 20 à 40 %) chez les patients arthrosiques est connu depuis belle lurette. Ceci est certainement valable pour les infiltrations intra-articulaires. Une plus grande efficacité versus placebo n’est donc pas facile à mettre en évidence, certainement pour des médicaments ou des traitements qui ont une efficacité très limitée. Ensuite, la population des patients gonarthrosiques est très hétérogène et il est possible qu’une efficacité ne soit réelle que dans un sous-groupe très précis. Le nombre de patients inclus dans les différents bras de l’étude est faible et il ne permet pas ce genre d’analyse. Certains suggèrent que l’efficacité clinique serait supérieure chez les patients présentant une arthrose « légère », mais aucune étude analysant cette optique n’a été publiée.

Malgré toutes les études positives ou négatives, un autre défi demeure pour les traitements par l’acide hyaluronique. Nous ne savons pas quel peut être le mode d’action de ce traitement. L’idée originale d’une viscosupplémentation est depuis longtemps rejetée, en fonction d’une série d’observations : la faible modification de la concentration locale en acide hyaluronique par les produits injectés, leur demi-vie courte (de 17 heures à quelques jours dans l’articulation, avec ensuite uniquement des produits de dégradation de faible masse moléculaire). De nombreux autres mécanismes d’action ont été suggérés. Parmi eux, une activité anti-inflammatoire, une action sur les récepteurs de la douleur. Mais tout reste à découvrir. Ceci représente un handicap. Nous n’avons en effet pas de base précise de sélection de sous-populations spécifiques de patients gonarthrosiques pour un traitement. D’autres études sont donc indispensables.

L’absence d’effets secondaires importants, mis à part une inflammation locale limitée, de résolution spontanée et rapide est à mentionner.

Une place pour l’acide hyaluronique ?

Notre conclusion est qu’il n’existe actuellement pas de place évidente pour une infiltration intra-articulaire d’acide hyaluronique dans l’algorithme de traitement de patients avec gonarthrose. Cette étude nous rappelle également la place des traitements non pharmacologiques. Les auteurs suggèrent eux-mêmes que l’amélioration observée dans le groupe placebo peut être interprétée comme une réponse au programme simple d’exercices physiques proposé. Pour les traitements pharmacologiques, l’utilisation d’analgésiques (comme le paracétamol), en association éventuelle avec un AINS, reste la recommandation.

Un traitement par acide hyaluronique est relativement cher : 3 à 5 injections coûtent environ 300 € . Des études de coût/efficacité des préparations d’acide hyaluronique ont été récemment publiées 7, 8, mais leur méthodologie est faible et leur interprétation reste difficile et dépendante de la région de l’étude.

Recommandations pour la pratique

Cette étude conclut à une efficacité semblable des infiltrations par acide hyaluronique et par AINS chez des patients présentant une arthrose du genou. Cette conclusion contraste avec les résultats d’autres études. En fonction du manque de preuve d’une supériorité convaincante par rapport au placebo et du prix sensiblement élevé des préparations, il n’existe actuellement pas de place déterminée pour les préparations d’acide hyaluronique dans l’algorithme de traitement des patients atteints de gonarthrose.

La rédaction

Références

1. Felson DT, Anderson JJ. Hyaluronate sodium injections for osteoarthritis. Hope, hype and hard truths. Arch Intern Med 2002;162:245-7.
2. Puhl W, Bernau A, Greiling H, et al. Intraarticular sodium hyaluronate in ostearthritis of the knee : a multicenter, dubble blind study. Osteoarthritis Cartilage 1993;1:233-41.
3. Lohmander LS, Dalen N, Englund G, et al. Intra-articular hyaluronan injections in the treatment of osteoarthritis of the knee : a randomized, double blind, placebo controlled multicenter trial. Ann Rheum Dis 1996;55:424-31.
4. Altman RD, Moskowitz R, for the Hyalgan Study Group. Intra-articular sodium hyaluronate in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee : a randomized clinical trial. J Rheumatol 1998;25:2203-12.
5. Brandt KD, Block JA, Michalski JP, et al. Efficacy and safety of intraarticular sodium hyaluronate in knee osteoarthritis. ORTHOVISC Study Group. Clin Orthop 2001;385:130-43.
6. Karlsson J, Sjogren LS, Lohmander LS. Comparison of two hyaluronan drugs and placebo in patients with knee osteoarthritis. A controlled, randomized, double-blind, parallel-design multicentre study. Rheumatology (Oxford) 2002;41:1240-8.
7. Raynauld JP, Torrance GW, Band PA, et al for the Canadian Knee OA Study Group. A prospective, randomized, pragmatic, health outcomes trial evaluating the incorporation of hylan G-F 20 into the treatment paradigm for patients with knee osteoarthritis (Part 1 of 2) : clinical results. Osteoarthritis Cartilage 2002;10:506-17.
8. Torrance GW, Raynauld JP, Walker V, et al for the Canadian Knee OA Study Group. A prospective, randomized, pragmatic, health outcomes trial evaluating the incorporation of hylan G-F 20 into the treatment paradigm for patients with knee osteoarthritis (Part 2 of 2) : economic results. Osteoarthritis Cartilage 2002;10:518-27.