Minerva besprak reeds verschillende studies (en meta-analyses van deze studies) over de nieuwe orale anticoagulantia rivaroxaban en dabigatran voor de preventie van trombo-embolieën bij electieve orthopedische chirurgie met totale heup- of knieprothese (1-4).

In hun meta-analyse van goede methodologische kwaliteit besloten Loke et al. dat dabigatran en enoxaparine even effectief waren voor de preventie van trombo-embolieën na orthopedische chirurgie, met eenzelfde risico van majeure bloedingen (5). Rivaroxaban daarentegen was effectiever indien in het samengestelde eindpunt ook de asymptomatische diepe veneuze trombosen (DVT) waren opgenomen, maar met mogelijk een verhoogd risico van bloedingen. Bij een correct uitgevoerde indirecte vergelijking was het preventieve effect van rivaroxaban groter dan dat van dabigatran (6).

In 2010 publiceerden Lassen et al. een RCT over het effect van apixaban na totale heupprothese (ADVANCE-3) (7). Deze studie includeerde 5 407 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 60 jaar. De patiënten kregen 2 maal 2,5 mg apixaban oraal of 40 mg enoxaparine s.c. per dag. De behandeling startte 12 tot 24 u na de ingreep voor apixaban of 12 u vóór de ingreep voor enoxaparine en duurde 35 dagen. Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie waren uitgesloten. Patiënten die een anti-aggregans gebruikten, moesten dit stopzetten. Bij het einde van de behandeling voerde men systematisch een venografie uit. Zoals in de meerderheid van deze studies, bestond ook hier het eindpunt uit verschillende componenten: symptomatische en asymptomatische DVT, niet-fataal longembool en globale mortaliteit tijdens de behandeling. In de apixabangroep kwam 72% van de patiënten in aanmerking voor de evaluatie en in de enoxaparinegroep 71%. Het relatieve risico (RR) voor apixaban versus enoxaparine bedroeg 0,36 (95% BI van 0,22 tot 0,54; p<0,001) en de absolute risicoreductie (ARR) 2,5% (95% BI van 1,5 tot 3,5). De ARR voor een secundair samengesteld einpunt dat ook symptomatische DVT (maar proximale) bevatte, wees in een éénzijdige statistische toets op non-inferioriteit en vervolgens in een tweezijdige toets op superioriteit voor apixaban (NTT van 147). Voor symptomatische DVT en mortaliteit door VTE was er geen statistisch significant verschil (p=0,11). Voor majeure bloedingen en niet-majeure maar klinisch relevante bloedingen, was er evenmin een statistisch significant verschil: ARR van -0,2 (95% van-1,4 tot 1,0).

In 2010 moest een studie met apixaban stopgezet worden omwille van het verhoogde bloedingsrisico in de apixabangroep. In deze studie vergeleek men apixaban met placebo bij patiënten met recent acuut coronair syndroom die één of meer anti-aggregantia gebruikten. In een editoriaal bij de bovenvermelde ADVANCE-3-studie wijst Hylek erop dat dit een mooi voorbeeld is van het mogelijke verschil tussen een onderzoekspopulatie en de patiënten in de reële praktijk (8). Wat is de werkzaamheid en vooral de veiligheid van de nieuwe orale anticoagulantia in de realiteit buiten een studiecontext, namelijk bij patiënten die meestal ouder zijn, waarvan een belangrijk aantal last heeft van nierinsufficiëntie en anti-aggregantia gebruikt? Deze bedenkingen stellen vragen bij het gebruik van de nieuwe orale anticoagulantia waarvoor er op dit ogenblik geen antidoot beschikbaar is, vooral in het geval van problemen zoals in de bovenvermelde vroegtijdig beëindigde studie.

Besluit

Deze studie onderzoekt het nut van apixaban na orthopedische chirurgie met totale heupprothese. Evenmin als voor rivaroxaban en dabigatran, kunnen we hier niet vaststellen dat apixaban superieur is aan enoxaparine voor de preventie van symptomatische VTE.

Referenties

1. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al; RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;26;358:2776-86.
2. Chevalier P. Na majeure electieve orthopedische ingreep: eerder rivaroxaban dan een heparine met laag moleculair gewicht?  Minerva 2008;7(10):148-9.
3. Cao YB, Zhang JD, Shen H, Jiang YY. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total hip or knee arthroplasty: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:1099-108.
4. Chevalier P. Rivaroxaban na electieve totale heup- of knieprothese? (vervolg). Minerva online 28/03/2011.
5. Loke YK, Kwok CS. Dabigatran and rivaroxaban for prevention of venous thromboembolism – systematic review and adjusted indirect comparison. J Clin Pharm Ther 2011;36:111-24.
6. Chevalier P. Dabigatran of rivaroxaban na totale knie- of heupprothese. Minerva online 28/05/2011.
7. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, et al; ADVANCE-3 Investigators. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med 2010;363:2487-98.
8. Hylek E. Therapeutic potential of oral factor Xa inhibitors. [Editorial] N Engl J Med 2010;363:2559-61.