Uit deze pragmatische gerandomiseerde gecontroleerde studie blijkt dat bij een oudere fragiele populatie met voorkamerfibrillatie waarvan de antistollingsbehandeling met vitamine K-antagonisten goed geregeld werd, vitamine K-antagonisten verderzetten veiliger was dan overschakelen naar directe orale anticoagulantia op vlak van een gecombineerd eindpunt van majeure en klinisch relevante niet-majeure bloedingen.

Deze update van een Cochrane systematische review van RCT’s, die een beperkt risico van bias hebben, bevestigt dat er voor de langetermijnbehandeling (≥7 maanden) van diepe veneuze trombose geen verschil bestaat tussen DOAC’s en conventionele anticoagulantia in voorkomen van recidief veneuze trombo-embolie, recidief diepe veneuze trombose en longembool. Er zouden wel minder majeure bloedingen voorkomen met trombine-inhibitoren (na 7 maanden) en met factor Xa-inhibitoren (na 3 tot 12 maanden). Voor dit laatste bestaat er echter minder zekerheid na het uitvoeren van een sensitiviteitsanalyse die rekening hield met het risico van bias van de geïncludeerde studies. Er is dus extra onderzoek nodig naar de veiligheid van verschillende DOAC’s onderling, alsook in bepaalde subgroepen. Ook op vlak van levenskwaliteit moet er verder onderzoek gebeuren.

Deze netwerk meta-analyse op basis van individuele patiëntgegevens van vier RCT’s die op klinisch en methodologisch vlak niet helemaal vergelijkbaar zijn, toont aan dat het gebruik van DOAC’s in ‘on-label’ (standaard) dosis geassocieerd is met een lager risico van systemische trombo-embolie ten opzichte van warfarine en dat zonder verschil in majeur bloedingsrisico. Deze gunstige resultaten voor ‘on-label’ gedoseerde DOAC’s versus warfarine zijn consistent bij mannen en vrouwen en zijn ook onafhankelijk van de leeftijd. Daarentegen was het gebruik van DOAC’s in ‘off-label’ (lagere) dosis geassocieerd met meer trombo-embolieën in vergelijking met ‘on-label’ gedoseerde DOAC’s en dat zonder verschil in het risico van majeure bloedingen.

De resultaten van deze studie leiden tot het besluit dat apixaban voor oudere patiënten met voorkamerfibrillatie geassocieerd is met lagere percentages ongewenste effecten voor alle graden van frailty. Dabigatran en rivaroxaban waren alleen in de non-fraile groep van patiënten geassocieerd met een lager percentage ongewenste effecten. Minerva oordeelt dat deze retrospectieve observationele studie, met talrijke methodologische tekortkomingen, de arts niets concreets bijbrengt om de mate van kwetsbaarheid te beoordelen bij oudere patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie die anticoagulantia moeten krijgen. De huidige aanbevelingen kunnen bijgevolg niet worden bijgesteld. De studie suggereert dat men bij ouderen met voorkamerfibrillatie die antistolling moeten krijgen, waarschijnlijk rekening moet houden met hun eventuele kwetsbaarheid, maar het ontbreekt momenteel aan instrumenten om die kwetsbaarheid te beoordelen.

Deze retrospectieve cohortstudie van goede methodologische kwaliteit, maar met beperkingen die inherent zijn aan dit type studie, toont bij bewoners in woonzorgcentra in de Verenigde Staten aan dat elk van de bestudeerde DOAC’s geassocieerd was met een lagere mortaliteit in vergelijking met warfarine. Het kwam echter vaak voor dat de dosering van het DOAC niet aangepast was aan de klinische toestand van de patiënt. Dat werd in verband gebracht met een hoger risico van ongewenste effecten en mortaliteit.

Deze correct uitgevoerde dubbelblinde gerandomiseerde studie bij Japanse ouderen (≥80 jaar) met voorkamerfibrillatie en minsten één extra risicofactor voor majeure bloedingen toont aan dat een lage dosis edoxaban (15 mg/d) superieur was ten opzichte van placebo in de preventie van beroerte en systematische trombo-embolie. Er was bovendien geen verschil in majeure bloedingen.

Deze RCT met een correcte methodologie stelt geen inferioriteit vast tussen rivaroxaban (10 mg/d) en aspirine (81 mg/d) als vervolgbehandeling (van 9 dagen na een totale knieprothese en van 30 dagen na een totale heupprothese) na een initiële behandeling van 5 (tot 6) dagen met rivaroxaban bij patiënten die een totale heup- of knieprothese ondergingen. Een superioriteit kon evenmin vastgesteld worden.

Niettegenstaande de gunstige resultaten van factor Xa-inhibitoren (apixaban, edoxaban en rivaroxaban) versus warfarine brengt deze systematische review met meta-analyses van goede kwaliteit geen enkel echt nieuw element aan bij de belangrijkste studies over deze geneesmiddelen wanneer de arts moet kiezen voor een DOAC of een vitamine K-antagonist bij een concrete patiënt met voorkamerfibrillatie (waarvoor een anticoagulerende behandeling geïndiceerd is).

De auteurs van deze post-hoc analyse van de ARISTOTLE-studie over het nut van apixaban versus warfarine als trombofylactische behandeling bij patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie, proberen ons zonder veel hard bewijs te overtuigen van de voorkeur voor apixaban 5 mg tweemaal per dag versus warfarine (streefwaarde INR van 2,0 tot 3,0) bij patiënten met slechts 1 van de 3 dosisreductiecriteria (≥ 80 jaar, gewicht ≤60 kg of creatininemie ≥1,5 mg/dl), waarvan er minstens 2 dienen aanwezig te zijn om de dosis apixaban te verminderen naar 2,5 mg twee maal per dag.

In dit onderzoek wordt voorgesteld om de predictiescores voor arteriële trombo-embolie (bijvoorbeeld CHADS2 en CHA2DS2-VASc) en voor bloedingen (bijvoorbeeld HAS-BLED) bij patiënten onder anticoagulatietherapie (warfarine en dabigatran) voor voorkamerfibrillatie, aan te vullen met observationele gegevens van patiënten in de dagelijkse praktijk. Hierdoor zou men een beter gevalideerde anticoagulatietherapie kunnen instellen die afgestemd is op de individuele patiënt. Dit onderzoek is beperkt door zijn observationeel karakter, maar bevestigt de beperkte predictieve waarde van de scorelijsten.

Op het ogenblik dat je als zorgverlener een beslissing moet voorleggen aan de patiënt, zijn de resultaten van een meta-analyse die studies (RCT’s) groepeert met heterogene populaties en met soms uiteenlopende bevindingen, uiteindelijk minder nuttig dan de resultaten van RCT’s. Immers, een specifieke patiënt sluit soms meer aan bij de populatie van een welbepaalde RCT, waardoor de kans groot is dat de besluiten ook toepasselijk zijn voor deze patiënt. De huidige meta-analyses over de nieuwe orale anticoagulantia zijn daarvan een goede illustratie.

Deze systematische review met meta-analyse van de Cochrane Collaboration toont aan dat de nieuwe orale anticoagulantia (factor Xa-inhibitoren en direct werkende trombine-inhibitoren) bij de langetermijnbehandeling van longembool eenzelfde effect hebben op recidiverend longembool, recidiverende veneuze trombo-embolie, diepe veneuze trombose, globale mortaliteit en majeure bloedingen als de standaard anticoagulatietherapie. De grotere gebruiksvriendelijkheid van de nieuwe orale anticoagulantia (vaste dosis, geen biologische monitoring nodig) is een voordeel, maar het ontbreken van een antidotum en de hogere kostprijs zijn nadelen. Alleen gegevens uit de dagelijkse praktijk kunnen uitmaken of het gebruik van deze geneesmiddelen nuttig is, en dat op voorwaarde dat de kostprijs aanvaardbaar is.

Deze studie heranalyseert post-hoc de gegevens van de APPRAISE-2-studie die het nut onderzocht van apixaban versus placebo na een acuut coronair syndroom. De resultaten bevestigen dat apixaban, zowel in associatie met alleen aspirine als in associatie met aspirine + clopidogrel, niet effectief is voor de preventie van majeure cardiovasculaire gebeurtenissen. Bij combinatie met één of twee antiaggregantia blijken de nieuwe orale anticoagulantia in dezelfde mate het bloedingsrisico te verhogen als de vitamine K-antagonisten.

Deze RCT bij patiënten met voorkamerfibrillatie zonder hoog bloedingsrisico en met een CHADS2-score van minstens 2 punten toont aan dat edoxaban niet inferieur is aan warfarine op het vlak van werkzaamheid, maar waarschijnlijk wel inferieur bij patiënten met een normale nierfunctie. Edoxaban veroorzaakt minder majeure bloedingen dan warfarine, maar op het vlak van globale mortaliteit is er geen verschil.

Deze RCT toont aan dat edoxaban niet inferieur is aan warfarine na een initiële behandeling met heparine gedurende mediaan 7 dagen, voor de preventie van recidieven bij patiënten met veneuze trombo-embolie (recidief bij 20% van de patiënten).

Deze meta-analyse van 5 RCT’s die apixaban vergelijken met een vitamine K-antagonist bij patiënten met voorkamerfibrillatie, veneuze trombo-embolie of totale knieprothese, toont aan dat het risico van bloedingen en sterfte lager is bij de patiënten die apixaban nemen. De resultaten zijn echter zeer heterogeen en het is mogelijk dat sommige resultaten niet zijn vermeld.

Deze meta-analyse onderzoekt de werkzaamheid en de veiligheid van de nieuwe orale anticoagulantia versus warfarine voor de preventie van recidiverende trombo-embolie bij patiënten met kanker. Ze includeert 6 non-inferioriteitsstudies en toont, zoals bij de algemene populatie, de non-inferioriteit aan van de nieuwe orale anticoagulantia. Over de vergelijking met LMWH, de referentiebehandeling bij patiënten met kanker, geeft deze meta-analyse geen informatie.

Deze bundeling van de resultaten van 6 systematische reviews bevestigt de conclusies die we eerder formuleerden in Minerva: voor de preventie van veneuze trombo-embolie na majeure orthopedische chirurgie (totale heup- of knieprothese) hebben de nieuwe orale anticoagulantia slechts een marginaal klinisch voordeel ten opzichte van LMWH, terwijl het bloedingsrisico wel toeneemt.

Deze netwerk meta-analyse van goede methodologische kwaliteit bevestigt de resultaten van eerdere studies over het nut van vitamine K-antagonisten, de nieuwe orale anticoagulantia en aspirine in secundaire preventie na een veneuze trombo-embolie. De resultaten over de relatieve werkzaamheid en veiligheid zijn indicatief omdat er weinig directe vergelijkingen beschikbaar zijn en vragen om bevestiging in direct vergelijkend onderzoek.

Deze meta-analyse toont aan dat bij patiënten met een laag bloedingsrisico en die een nieuw oraal anticoagulans gebruiken voor de erkende indicaties, het bloedingsrisico toeneemt in vergelijking met de standaardbehandeling, maar varieert naargelang de indicatie en het specifieke geneesmiddel.

De resultaten van deze subgroepanalyse van de RE-LY-studie die dabigatran vergelijkt met warfarine bij voorkamerfibrillatie, toont aan dat de associatie met aspirine en/of clopidogrel het risico van bloedingen verhoogt zowel in de dabigatrangroep als in de warfarinegroep. In absolute cijfers neemt het risico toe naarmate de dosis van dabigatran verhoogt. Deze toename van het bloedingsrisico is een element om in overweging te nemen bij de start van een anticoagulerende behandeling.

Uit deze RCT met belangrijke methodologische beperkingen en een sterke inmenging van de financierende farmaceutische firma, blijkt dat apixaban niet inferieur is aan LMGH gevolgd door warfarine voor de behandeling van veneuze trombo-embolie (proximale diepe veneuze trombose en/of longembool) en voor de preventie van een recidief binnen de behandelingsperiode van 6 maanden.

Deze RCT toont aan dat apixaban (2 x 2,5 mg of 2 x 5 mg per dag) na de conventionele anticoagulatieperiode van 6 tot 12 maanden voor een trombo-embolische gebeurtenis, gepaard gaat met minder recidieven van trombo-embolie dan placebo. Eén vijfde van de onderzochte populatie waren patiënten met een verhoogd risico van recidief. Het bloedingsrisico bij deze langetermijnbehandeling is nog niet geëvalueerd in de dagelijkse praktijk en is nog niet vergeleken met het risico van de vitamine K-antagonisten.

Deze studie toont aan dat een behandeling van 10 dagen met rivaroxaban bij 40-plussers die geïmmobiliseerd zijn omwille van een medische pathologie, niet inferieur is aan enoxaparine, maar gepaard gaat met een hoger risico van majeure of klinisch relevante bloedingen. De supplementaire behandeling van 25 dagen met rivaroxaban is vergeleken met placebo, waardoor we voor deze periode geen praktische conclusies kunnen formuleren.

Iedere orale anticoagulatiebehandeling (vitamine K-antagonist, factor Xa-inhibitor, trombine-inhibitor) houdt een bloedingsrisico in. Dat risico lijkt het hoogst tijdens de eerste 30 dagen van de behandeling. De huidige predictiescores om het bloedingsrisico in te schatten bij een anticoagulatiebehandeling, zijn weinig performant. Een groter risico van CVA of systemische embolie verhoogt bovendien het bloedingsrisico.

Het verderzetten van dabigatran voor de preventie van recidiverende trombo-embolie na een initiële anticoagulatiebehandeling heeft een gunstiger effect dan placebo, evenwel ten koste van meer bloedingen. De non-inferioriteit op het vlak van werkzaamheid ten opzichte van warfarine moet nog bevestigd worden.

Deze systematische review toont aan dat de nieuwe orale anticoagulantia superieur zijn aan warfarine voor het eindpunt globale mortaliteit bij voorkamerfibrillatie, maar niet bij veneuze trombo-embolie. Bij de evaluatie van beide indicaties samen veroorzaken de nieuwe orale anticoagulantia minder fatale bloedingen (zijn ook opgenomen bij globale mortaliteit!). Voor majeure en gastro-intestinale bloedingen is er geen verschil tussen de nieuwe orale anticoagulantia en warfarine (de resultaten lopen wel sterk uiteen). Stopzetting van de behandeling omwille van ongewenste effecten komt meer voor met de nieuwe orale anticoagulantia dan met warfarine.

Deze meta-analyse van drie RCT’s over elk een nieuw oraal anticoagulans voor de preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie en verhoogd trombo-embolisch risico, kan niet om de methodologische beperkingen van de originele studies heen. De non-inferioriteit van de nieuwe orale anticoagulantia ten opzichte van warfarine is aangetoond. De superioriteit versus een goed geregelde behandeling met warfarine staat nog niet duidelijk vast en de vragen over de veiligheid van deze behandelingen blijven bestaan.

Deze publicatie toont aan dat het voordeel van apixaban versus aspirine voor de preventie van CVA of systemische embolie hetzelfde is bij patiënten met voorkamerfibrillatie en verhoogd risico, onafgezien of ze al dan niet een CVA of TIA doormaakten. In de AVERROES-studie is apixaban niet vergeleken met een vitamine K-antagonist die zeer dikwijls aangewezen was, maar niet toegepast werd bij de patiënten van deze studie.

Deze studies wijzen niet op een duidelijk klinisch voordeel van de nieuwe behandelingen na een acuut coronair syndroom. Ze vestigen de aandacht op het verhoogde risico van majeure bloedingen bij associatie van een nieuw oraal anticoagulans met aspirine, al of niet gecombineerd met een thiënopyridine (vaak clopidogrel).

Deze meta-analyse kan niet méér harde besluiten formuleren dan deze die verschenen na de publicatie van de originele RE-LY-studie, omdat er onvoldoende bijkomende gepubliceerde gegevens beschikbaar zijn: dabigatran gaat waarschijnlijk gepaard met een verhoogd risico van myocardinfarct of van acuut coronair syndroom, een risico dat samen met de andere ongewenste effecten moet afgewogen worden tegen het mogelijke voordeel.

In de ROCKET AF-studie is rivaroxaban bij patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie en een verhoogd risico van CVA (CHADS2 minstens = 2) niet inferieur aan warfarine voor de preventie van CVA en systemische embolie. Het risico van bloedingen was niet verschillend tussen beide behandelingen.

Deze ARISTOTLE-studie toont op het vlak van werkzaamheid en veiligheid een voordeel aan van apixaban in vergelijking met warfarine bij patiënten met voorkamerfibrillatie maar met minder risico van CVA dan in de ROCKET-AF-studie (rivaroxaban). De vragen over de veiligheid in de dagelijkse praktijk, het voordeel in functie van de CHADS2- en de HAS-BLED-scores en de kosten/batenverhouding versus warfarine van de nieuwe orale anticoagulantia blijven bestaan.

De resultaten van deze RCT met talrijke methodologische beperkingen tonen aan dat bij patiënten met voorkamerfibrillatie en met een variabel risico van CVA, apixaban mogelijk nuttig kan zijn in vergelijking met aspirine, maar apixaban is niet vergeleken met vitamine K-antagonisten.

Deze studie onderzoekt het nut van apixaban na orthopedische chirurgie met totale heupprothese. Evenmin als voor rivaroxaban en dabigatran, kunnen we hier niet vaststellen dat apixaban superieur is aan enoxaparine voor de preventie van symptomatische VTE.

Deze secundaire analyses van de RE-LY-studie onderzochten het nut van dabigatran versus warfarine bij verschillende subgroepen van patiënten en ook op het economische vlak. De analyses bevestigen onze eerdere conclusie: de netto-winst is onduidelijk en de kostprijs is hoog.

Dabigatran is niet effectiever dan enoxaparine voor de preventie van trombo-embolische gebeurtenissen na een majeure chirurgische ingreep en heeft evenveel bloedingsrisico’s. Rivaroxaban is alleen effectiever dan enoxaparine indien men de asymptomatische diepe veneuze trombosen opneemt in de primaire uitkomstmaat en heeft mogelijk een groter bloedingsrisico.

De resultaten van deze studie tonen aan dat het nieuwe orale anticoagulans rivaroxaban niet inferieur is aan enoxaparine gevolgd door een vitamine K-antagonist voor de acute behandeling en de preventie van een symptomatische diepe veneuze trombose. De resultaten van de langetermijnstudie hebben echter weinig belang aangezien elke vergelijking met een actief product ontbreekt. Het nut van rivaroxaban in de praktijk (werkzaamheid/globale veiligheid/kostprijs) staat nog niet vast.

Door de onaanvaardbare methodologische beperkingen van deze meta-analyse, brengen de resultaten geen bijkomende wetenschappelijke onderbouwing aan voor rivaroxaban. Het bloedingsrisico van rivaroxaban moet nog beter geëvalueerd worden, rekening houdende met het feit dat er geen antidoot beschikbaar is.

De resultaten van deze studie tonen aan dat dabigatran niet inferieur is aan warfarine voor de preventie van recidieven van veneuze, symptomatische trombo-embolie na een initiële behandeling met heparine gedurende tien dagen. De reële winst voor de praktijk is nog niet aangetoond en er blijven nog onzekerheden over de veiligheid.

Deze studie toont de non-inferioriteit aan van een orale anticoagulerende behandeling met rivaroxaban versus enoxaparine ter preventie van trombo-embolie na electieve totale knieprothese. De auteurs schuiven ook een superioriteit van rivaroxaban naar voor. Deze is echter gebaseerd op een modified intention to treat analyse en dus niet op de volledige studiepopulatie. Meer betrouwbaar onderzoek zal het voordeel op het gebied van de preventie van symptomatische DVT’s nog moeten bevestigen.