Achtergrond

De directe orale anticoagulantia (DOAC's) – factor Xa-inhibitoren (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) en directe trombine-inhibitoren (dabigatran) – worden gebruikt bij voorkamerfibrillatie (VKF) ter voorkoming van embolieën, met name hersenembolieën die aan de basis liggen van een CVA. Ondanks methodologische problemen in de studieopzet (non-inferioriteit) tonen gerandomiseerde studies en systematische reviews de waarde van deze middelen aan. Sommige van deze studies werden door Minerva geduid (1-6). De RIZIV-consensusvergadering van 2017 (7) over DOAC's bij voorkamerfibrillatie kwam tot het besluit dat "DOAC's in absolute termen een (beperkt) klinisch voordeel bieden in vergelijking met vitamine K-antagonisten (VKA's)". Het panel merkte op dat "er meer bewijs nodig is in specifieke afgebakende settings, met name bij kwetsbare ouderen, in perioperatieve settings en in zeer gespecialiseerde domeinen" (8,9). Nieuwe gegevens wijzen op een voordeel van DOAC’s bij mensen ouder dan 80 jaar (10-13) of bewoners van rusthuizen (14,15). Een nieuwe Amerikaanse studie bij kwetsbare ouderen is net verschenen (16).

 

 

Samenvatting

 

Bestudeerde populatie

• patiënten afkomstig uit de Amerikaanse Medicare-verzekeringsdatabank, ten minste 65 jaar oud, met een voorschrift voor een DOAC (dabigatran, rivaroxaban, apixaban met respectievelijk 81 863, 185 011 en 222 478 patiënten) of warfarine (controlegroepen van respectievelijk 256 722, 228 028 en 206 031 patiënten)
• kwetsbaarheid (“Frailty) werd gemeten aan de hand van een score van 0 tot 1 op de ‘Claims-based Frailty Index’ (CFI); de CFI werd specifiek ontwikkeld op basis van de gegevens uit de Medicare-databank met behulp van 93 variabelen gedefinieerd aan de hand van codes voor diagnoses, gezondheidsdiensten en duurzame medische uitrusting in het jaar vóór aanvang van de behandeling (17); een CFI <0,15 duidde op ‘non-frailty’, een CFI van 0,15 tot 0,24 op ‘pre-frailty’ en een CFI van ≥0,25 op ‘frailty’.

Studieopzet

• de auteurs voerden een retrospectieve observationele studie uit en maakten voor de vergelijkingen gebruik van ‘propensity scores’.

 

Uitkomstmaten

• het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van overlijden, ischemisch CVA of majeure bloeding
• de secundaire eindpunten omvatten de afzonderlijke componenten van het primaire eindpunt, en het optreden van majeure gastro-intestinale en intracraniële bloedingen.

 

Resultaten

• de gepaarde groepen voor de propensity-analyse omvatten respectievelijk 79 365, 137 972 en 109 369 patiënten
• in de dabigatran-warfarinereeks (n = 158 730; mediane follow-up 72 dagen met IQR 33-143 dagen) bedroeg het percentage gebeurtenissen per 1 000 persoonsjaren respectievelijk 63,5 en 65,6 (RR 0,98 met 95% BI 0,92-1,05); voor de non-fraile, pre-fraile en fraile groep waren de RR's respectievelijk 0,81 (95% BI 0,68 tot 0,97), 0,98 (95% BI 0,90 tot 1,08) en 1,09 (95% BI 0,96 tot 1,23)
• in de rivaroxaban-warfarinereeks (n = 275 944; mediane follow-up 82 dagen met IQR 33-156 dagen) bedroeg het percentage gebeurtenissen per 1 000 persoonsjaren respectievelijk 77,8 en 83,7 (RR 0,98 met 95% BI 0,94-1,02); voor de non-fraile, pre-fraile en fraile groep waren de RR's respectievelijk 0,88 (95% BI 0,77 tot 0,99), 1,04 (95% BI 0,98 tot 1,10) en 0,96 (95%-BI 0,89 tot 1,04)
• in de apixaban-warfarinereeks (n = 218 738; mediane follow-up 84 dagen met IQR 33-157 dagen) bedroeg het percentage gebeurtenissen per 1 000 persoonsjaren respectievelijk 60,1 en 92,3 (RR 0,68 met 95% BI 0,65-0,72); voor de non-fraile, pre-fraile en fraile groep bedroegen de RR's respectievelijk 0,61 (met 95% BI 0,52 tot 0,71), 0,66 (met 95% BI 0,61 tot 0,70) en 0,73 (met 95% BI 0,67 tot 0,80); alleen apixaban was geassocieerd met een verminderd risico van majeure bloedingen (HR 0,51 met 95% BI 0,46 tot 0,55).

Besluit van de auteurs

De auteurs concluderen dat apixaban voor oudere patiënten met voorkamerfibrillatie geassocieerd was met lagere percentages ongewenste gebeurtenissen voor alle graden van frailty. Op het vlak van werkzaamheid werden dabigatran en rivaroxaban alleen in de non-fraile groep geassocieerd met lagere percentages ongewenste gebeurtenissen.

 

Bespreking

Beoordeling van de methodologie (interne validiteit)

Dit is een retrospectieve observationele studie gebaseerd op de exploratie van de Amerikaanse Medicare-databank. Deze databank is echter niet bedoeld om een ad-hocstudie uit te voeren. Belangrijke klinische gegevens zoals de resultaten van stollingstests (INR), aspirine-inname of creatininespiegels ontbreken. De follow-up is zeer kort met medianen van minder dan drie maanden voor de drie reeksen. De resultaten zeggen dus niets over de lange termijn.

De auteurs gebruikten ‘propensity scores’ om vergelijkingen te maken. Dat is een methode om een gecontroleerde studie uit te voeren in een retrospectieve context (18). De hier verkregen resultaten moeten echter bevestigd worden door prospectieve gecontroleerde studies. We merken op dat de auteurs de term 'cohort' gebruiken. Dat kan tot verwarring leiden omdat in de klinische epidemiologie een cohortonderzoek meer verwijst naar het prospectief volgen in de tijd van een groep mensen met dezelfde aandoening.

De geanalyseerde studie is gebaseerd op ‘big data’. Het voordeel ervan is dat kan worden gewerkt met zeer grote aantallen patiënten en gegevens, waardoor doorgedreven statistische analyses kunnen worden uitgevoerd. Maar vaak ontbreken belangrijke gegevens, zoals hier het geval is, die in een goed opgezette prospectieve ad-hocstudie wel zouden zijn verzameld.

 

Interpretatie van de resultaten (externe validiteit) 

De resultaten van de Medicare-databank in de Verenigde Staten kunnen niet worden geëxtrapoleerd naar patiënten in Europese landen die genieten van een uitgebreide socialezekerheidsdekking. Medicare is het ziekteverzekeringssysteem van de federale overheid in de Verenigde Staten voor mensen ouder dan 65 jaar of mensen die aan bepaalde criteria voldoen, zoals invaliditeit of eindstadium nierfalen. De financiële dekking is verre van optimaal en de verzekerde persoon moet een groot deel van de zorgkosten zelf dragen. De auteurs beoordeelden de mate van kwetsbaarheid (‘frailty’) met behulp van de CFI-index, een instrument dat speciaal is ontwikkeld voor de Medicare-bank en dus onbruikbaar is in andere systemen. We moeten de studie daarom als louter verkennend beschouwen. De studie suggereert dat bij het voorschrijven van anticoagulantia voor voorkamerfibrillatie rekening gehouden moet worden met de mate van kwetsbaarheid van oudere personen, met een mogelijke voorkeur voor apixaban, waarschijnlijk vanwege het lagere risico van ernstige bloedingen. Indien er consensus komt om rekening te houden met de kwetsbaarheid van ouderen, dan moeten er ook instrumenten worden ontwikkeld om die kwetsbaarheid op een reproduceerbare manier te beoordelen (19).

 

Wat zeggen de richtlijnen voor de klinische praktijk?

Het consensusrapport van het RIZIV van 2017 concludeert dat "het voorschrijven van anticoagulantia aan patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie en een CHA2DS2-VASc-score =1 (mannen ♂) of 2 (vrouwen ♀) zeer voorzichtig moet gebeuren, omdat het onwaarschijnlijk is dat deze behandeling bij al deze patiënten een netto klinisch voordeel oplevert (7). Patiënten die DOAC’s nemen, moeten, net als patiënten die VKA's gebruiken, zorgvuldig worden gecontroleerd, met name wat betreft de nierfunctie en de therapietrouw. Voor het tijdschrift Prescrire (20) is apixaban een aanvaardbaar alternatief voor warfarine, op voorwaarde dat er geen sprake is van ernstige hartklepbeschadiging, nierinsufficiëntie en een verhoogd bloedingsrisico. Andere DOAC's hebben een minder gunstige risico-batenverhouding. De Europese Vereniging voor Cardiologie (21) beveelt het gebruik van DOAC’s boven VKA’s aan en vraagt om het risico van CVA met dezelfde score en het bloedingsrisico met de HAS-BLED-score te beoordelen. Er wordt geen verdere precisering voor meer kwetsbare patiënten gegeven. De Amerikaanse richtlijn ligt in dezelfde lijn (22) en beveelt een anticoagulatiebehandeling aan op maat van de patiënt, en dit op basis van een gedeelde besluitvorming na bespreking van de absolute en relatieve risico's van CVA en bloedingen en rekening houdend met de waarden en voorkeuren van de patiënt.

 

Besluit van Minerva

De resultaten van deze studie leiden tot het besluit dat apixaban voor oudere patiënten met voorkamerfibrillatie geassocieerd is met lagere percentages ongewenste effecten voor alle graden van frailty. Dabigatran en rivaroxaban waren alleen in de non-fraile groep van patiënten geassocieerd met een lager percentage ongewenste effecten. Minerva oordeelt dat deze retrospectieve observationele studie, met talrijke methodologische tekortkomingen, de arts niets concreets bijbrengt om de mate van kwetsbaarheid te beoordelen bij oudere patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie die anticoagulantia moeten krijgen. De huidige aanbevelingen kunnen bijgevolg niet worden bijgesteld. De studie suggereert dat men bij ouderen met voorkamerfibrillatie die antistolling moeten krijgen, waarschijnlijk rekening moet houden met hun eventuele kwetsbaarheid, maar het ontbreekt momenteel aan instrumenten om die kwetsbaarheid te beoordelen.

 

 

Referenties 

1. Chevalier P. Apixaban, dabigatran en rivaroxaban bij voorkamerfibrillatie: een meta-analyse met gunstige resultaten? Minerva 2012;11(7):84-5.
2. Miller CS, Grandi SM, Shimony A, et al. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2012;110:453-60. DOI: 10.1016/j.amjcard.2012.03.049
3. Chevalier P. Voorkamerfibrillatie en veneuze trombo-embolie: nieuwe orale anticoagulantia versus warfarine. Minerva 2013;12(3):28-9.
4. Adam SS, McDuffie JR, Ortel TL, Williams JW Jr. Comparative effectiveness of warfarin and new oral anticoagulants for the management of atrial fibrillation and venous thromboembolism. Ann Intern Med 2012;157:796-807. DOI: 10.7326/0003-4819-157-10-201211200-00532
5. Chevalier P. Voorkamerfibrillatie: heeft edoxaban een meerwaarde boven warfarine? Minerva 2016;15(1):4-8.
6. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093-104. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907
7. RIZIV. Het rationeel gebruik van de orale anticoagulantia directe (DOAC) of vitamine K antagonisten (VKA) in voorkamerfibrillatie (trombo-embolische preventie) en veneuze trombo-embolie (behandeling en secundaire preventie). Consensusvergadering - 30/11/2017. Juryrapport. Lange tekst. Beschikbaar op: https://www.riziv.fgov.be/SiteCollectionDocuments/consensus_lange_tekst_20171130.pdf
8. Chevalier P. Factor Xa-inhibitoren versus vitamine K-antagonisten bij voorkamerfibrillatie. Minerva Duiding 15/06/2019.
9. Bruins Slot KM, Berge E. Factor Xa inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in patients with atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2018, Issue 3. DOI: 10.1002/14651858.CD008980.pub3
10. Chevalier P. Nut van apixaban aan een dosis van 5 mg tweemaal per dag bij patiënten met voorkamerfibrillatie en een hogere leeftijd, een laag lichaamsgewicht of een hoog creatininegehalte. Minerva Duiding 15/06/2017.
11. Alexander JH, Andersson U, Lopes RD, et al; Apixaban for Reduction of Stroke and Other Thromboembolic Complications in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) Investigators. Apixaban 5 mg twice daily and clinical outcomes in patients with atrial fibrillation and advanced age, low body weight, or high creatinine. A secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2016;1:673-81. DOI: 10.1001/jamacardio.2016.1829
12. Van der Linden L. Verlaagde dosis edoxaban bij 80-plussers met voorkamerfibrillatie? Minerva Duiding 15/05/2021.
13. Okumura K, Akao M, Yoshida T, et al. Low-dose edoxaban in very elderly patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2020;383:1735-45. DOI: 10.1056/NEJMoa2012883
14. Valentin S. Patiënten met voorkamerfibrillatie in woonzorgcentra: directe orale anticoagulantia of warfarine? Minerva Duiding 15/09/2021.
15. Alcusky M, Tjia J, McManus DD, et al. Comparative safety and effectiveness of direct-acting oral anticoagulants versus warfarin: a national cohort study of nursing home residents. J Gen Intern Med 2020;35:2329-37. DOI: 10.1007/s11606-020-05777-3
16. Kim DH, Pawar A, Gagne JJ, et al. Frailty and clinical outcomes of direct oral anticoagulants versus warfarin in older adults with atrial fibrillation: a cohort study. Ann Intern Med 2021;174:1214-23. DOI: 10.7326/M20-7141
17. Kim DH, Schneeweiss S, Glynn RJ, et al. Measuring frailty in medicare data: development and validation of a claims-based frailty index. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2018;73:980-7. DOI: 10.1093/gerona/glx229
18. Poelman T. Propensity Score Matching. Minerva 2013;12(8):103.
19. Wilkinson C, Todd O, Clegg A, et al. Management of atrial fibrillation for older people with frailty: a systematic review and meta-analysis. Age Ageing 2019;48:196-203. DOI: 10.1093/ageing/afy180
20. Prescrie Rédaction. Anticoagulant oral dans la fibrillation auriculaire. Prescrire 2019;39(425):194-205.
21. Hindricks G, Potpara T, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2021;42:373-498. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa612
22. January CT, Wann LS, Calkins H, et al. 2019 AHA/ACC/HRS Focused update of the 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 2019;74:104-32. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.01.011