Bloedingen zijn het meest gevreesde ongewenste effect bij anticoagulatie. Minerva besprak in 2014 de resultaten van een netwerkmeta-analyse die het bloedingsrisico onderzocht van vitamine K-antagonisten en nieuwe orale anticoagulantia (NOAC) versus placebo of observatie (1,2). We besloten dat de resultaten over het nut van deze geneesmiddelen indicatief zijn, omdat er weinig onmiddellijk vergelijkend onderzoek beschikbaar is.

Resultaten netwerkmeta-analyse over majeure bloedingen (1).

* slechts 1 studie

Bron: Castellucci LA, Cameron C, Le Gal G, et al. Efficacy and safety outcomes of oral anticoagulants and antiplatelet drugs in the secondary prevention of venous thromboembolism: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2013;347:f5133.

De resultaten tonen aan dat er minder bloedingen optreden met apixaban dan met de overige NOAC’s. Voor geen enkel NOAC (behalve voor rivaroxaban waarvan het resultaat niet erg betrouwbaar is) is het bloedingsrisico gelijk aan 0 in vergelijking met placebo of met observatie. Het risico lijkt geringer met NOAC dan met vitamine K-antagonisten, maar het gaat in deze netwerk meta-analyse louter om indirecte vergelijkingen.

In 2014 publiceerden Touma et al. een meta-analyse van RCT’s die apixaban direct vergeleken met een vitamine K-antagonist (over het algemeen warfarine) (3). De auteurs includeerden 5 RCT’s: 2 RCT’s bij patiënten met voorkamerfibrillatie (n=18 358), 1 RCT bij patiënten met totale knieprothese (n=458) en 2 RCT’s bij patiënten met veneuze trombo-embolie (n=5 619). De resultaten van apixaban (meestal aan een dosis van 5 mg tweemaal per dag) waren gunstiger dan deze van vitamine K-antagonisten voor verschillende uitkomstmaten:

• alle bloedingen: RR 0,73 (95% BI van 0,59 tot 0,90), I²-test 83,6%

• majeure of niet-majeure klinisch relevante bloedingen: RR 0,60 (95% BI van 0,40 tot 0,88), I²-test 82,3%

• majeure bloedingen: RR 0,57 (95% BI van 0,18 tot 1,18), I²-test 62,4%

• globale mortaliteit: RR 0,89 (95% BI van 0,81 tot 0,99), I²-test 0%.

De resultaten van de I²-test wezen uit dat de heterogeniteit groot was, behalve voor globale mortaliteit. Voor globale mortaliteit was de klinische relevantie van het resultaat echter beperkt (grens van het betrouwbaarheidsinterval: 0,99) en in geen enkele RCT is er een duidelijk statistisch significant verschil vastgesteld. Minerva publiceerde in 2011 een korte online bespreking van de ARISTOTLE-studie en ook hier lag de grens van het betrouwbaarheidsinterval voor globale mortaliteit op 0,99 (4,5).

Twee RCT’s includeerden patiënten met voorkamerfibrillatie: ARISTOTLE (n=18 201) en ARISTOTLE-J (n=222 Japanners) (5,6). In de ARISTOTLE-J-studie vergeleken de auteurs openlabel warfarine met dubbelblind apixaban 2,5 en 5 mg tweemaal per dag. Voor geen enkele van de bovenvermelde uitkomstmaten was het resultaat statistisch significant, met zeer uiteenlopende resultaten, waarschijnlijk door het kleine aantal patiënten. De ongunstige resultaten bij een specifieke Japanse populatie doet vragen rijzen over de rapportering van de grote ARISTOTLE-studie: waren alle gegevens wel volledig vermeld, waren er resultaten van andere specifieke populaties niet vermeld (niet gepubliceerd)? Zou dat het verschil kunnen verklaren tussen de gunstige resultaten van de ARISTOTLE-studie en de minder gunstige resultaten van de andere studies met NOAC’s?

Besluit

Deze meta-analyse van 5 RCT’s die apixaban vergelijken met een vitamine K-antagonist bij patiënten met voorkamerfibrillatie, veneuze trombo-embolie of totale knieprothese, toont aan dat het risico van bloedingen en sterfte lager is bij de patiënten die apixaban nemen. De resultaten zijn echter zeer heterogeen en het is mogelijk dat sommige resultaten niet zijn vermeld.

Referenties 

1. Chevalier P. Secundaire preventie van veneuze trombo-embolie: welke antitrombotische behandeling? Minerva 2014;13(5):56-7.
2. Castellucci LA, Cameron C, Le Gal G, et al. Efficacy and safety outcomes of oral anticoagulants and antiplatelet drugs in the secondary prevention of venous thromboembolism: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2013;347:f5133.
3. Touma L, Filion KB, Atallah R, et al. A meta-analysis of randomized controlled trials of the risk of bleeding with apixaban versus vitamin K antagonists. Am J Cardiol 2015;115:533-41.
4. Chevalier P. De nieuwe orale anticoagulantia bij voorkamerfibrillatie: apixaban. Minerva online 28/10/2011.
5. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
6. Ogawa S, Shinohara Y, Kanmuri K. Safety and efficacy of the oral direct factor Xa inhibitor apixaban in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation. The ARISTOTLE-J study. Circ J 2011;75:1852-9.