Momenteel vinden talrijke evaluaties plaats van de nieuwe orale anticoagulantia (niet vitamine K-antagonisten) en dit voor meerdere indicaties. Voor de preventie van CVA en systemische embolie bij voorkamerfibrillatie publiceerde Minerva de duidingen van drie RCT’s: de AVERROES-studie (1,2) vergeleek apixaban met aspirine en de RELY-studie (3,4) en de de ROCKET AF-studie (5,6) vergeleken rivaroxaban met warfarine

In 2011 verscheen een nieuwe studie (ARISTOTLE) die warfarine vergeleek met apixaban (7).

De studie is van goede methodologische kwaliteit en includeerde 18 201 patiënten met voorkamerfibrillatie. De auteurs vergeleken apixaban (5 mg x 2 per dag of  2,5 mg x 2 per dag bij 5% van de patiënten (≥80 jaar, ≤60 kg of creatinine ≥1,5 mg/dl) met warfarine (INR 2,0 tot 3,0) in een dubbel placebo-opzet, met een mediane opvolgingsduur van 1,8 jaar. Apixaban was niet inferieur aan warfarine voor de primaire uitkomstmaat (ischemisch of hemorragisch CVA of systemische embolie) (HR 0,79; 95% BI van 0,66 tot 0,95; p<0,001), maar ook superieur aan warfarine (p=0,01). Het aantal majeure bloedingen (de primaire uitkomstmaat voor veiligheid, gebaseerd op de ISTH-criteria) bedroeg 2,13% per jaar in de apixabangroep en 3,09% per jaar in de warfarinegroep: HR 0,69 (95% BI van 0,60 tot 0,80; p<0,001).

In de apixabangroep traden significant minder hemorragische CVA’s op (0,24% vs 0,47% per jaar; HR 0,51; 95% BI van 0,35 tot 0,75; p<0,001; NNT geschat op 435). De totale sterftewas ook kleiner in de apixabangroep, maar dit verschil was randsignificant (3,52% vs 3,94% per jaar; HR 0,89; 95% BI van 0,80 tot 0,99; p=0,047; NNT geschat op 238). Voor ischemisch CVA of een onduidelijk type CVA was er geen significant verschil (0,97% vs 1,05%).

Het belangrijkste probleem bij de interpretatie van de resultaten is de geïncludeerde populatie. Op basis van het onderzoeksprotocol konden alleen patiënten met voorkamerfibrillatie of flutter en met verhoogd risico van CVA geïncludeerd worden (leeftijd ≥75 jaar, antecedenten van CVA, TIA, systemische embolie, symptomatisch hartfalen in de voorbije drie maanden, linkerventrikelejectiefractie ≤40%, diabetes melllitus, hypertensie die behandeling vereiste). 34% van de geïncludeerde patiënten had echter een CHADS2-score ≤1. De ROCKET AF-studie met rivaroxaban  had quasi hetzelfde onderzoeksprotocol, maar includeerde geen enkele patiënt met een CHADS2-score <2. Vitamine K-antagonisten zijn slechts aanbevolen vanaf een CHADS2- score ≥2 (8). Stelde men in de ARISTOTLE-studie op die manier één derde van de patiënten onverantwoord bloot aan risico’s? Warfarine gaf ook bij deze subgroep van patiënten een groter bloedingsrisico. Ook het aantal fatale bloedingen (opgenomen in de primaire uitkomstmaat voor veiligheid) was in deze studie hoger met warfarine, wat misschien de resultaten voor sterfte beïnvloed heeft. Bij zeer oude patiënten, met nierinsufficiëntie of een laag lichaamsgewicht is een lagere dosis apixaban toegediend omwille van casussen die incidenten vermeldden met de nieuwe orale anticoagulantia bij ouderen (9). De associatie met antiaggregantia (10) en misschien met amiodaron (9) kan ook aanleiding geven tot een verhoogd risico van bloedingen.

Besluit

Deze ARISTOTLE-studie toont op het vlak van werkzaamheid en veiligheid een voordeel aan van apixaban in vergelijking met warfarine bij patiënten met voorkamerfibrillatie maar met minder risico van CVA dan in de ROCKET-AF-studie (rivaroxaban) (5). De vragen over de veiligheid in de dagelijkse praktijk, het voordeel in functie van de CHADS2- en de HAS-BLED-scores en de kosten/batenverhouding versus warfarine van de nieuwe orale anticoagulantia blijven bestaan.

Referenties

1. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
2. Chevalier P. Voorkamerfibrillatie: apixaban versus aspirine voor de preventie van trombo-embolieën. Minerva 2011;10(5):54-5.
3. Connolly S, Ezekowitz M, Yusuf S, et al, and RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
4. Chevalier P. Dabigatran of warfarine bij voorkamerfibrillatie? Minerva 2010;9(5):58-9.
5. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91.
6. Chevalier P. De nieuwe orale anticoagulantia bij voorkamerfibrillatie: het nut van rivaroxaban. Minerva 2011;10(9):
7. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
8. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al; European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31:2369-429.
9. Legrand M, Mateo J, Aribaud A, et al. The use of dabigatran in elderly patients. Arch Intern Med 2011;171:1285-8.
10. Alexander JH, Lopes RD, James S, et al; APPRAISE-2 Investigators. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699-708.