Achtergrond

Bij patiënten met voorkamerfibrillatie (VKF) en een verhoogd risico van systemische embolie en CVA is een anticoagulerende behandeling aanbevolen met een vitamine K-antagonist (acenocoumarol, fenprocoumon of warfarine) (1). Deze geneesmiddelen vereisen een strikte INR-controle en geven interacties met geneesmiddelen en voeding. Er zijn nieuwe orale anticoagulantia beschikbaar, namelijk specifieke factor Xa-inhibitoren (apixaban en rivaroxaban) en een directe trombine-inhibitor (dabigatran). Het effect van deze drie geneesmiddelen bij patiënten met voorkamerfibrillatie is in drie afzonderlijke RCT’s vergeleken met dat van warfarine. Brengen de gepoolde resultaten van deze verschillende studies nuttige aanbevelingen aan voor de praktijk?

Samenvatting

Methodologie

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library, Science Citation Index Expanded, ProQuest’s Dissertations, Theses databases tot juli 2011
• referentielijsten van de gevonden publicaties
• geen taalrestrictie.

• Geselecteerde studies
• RCT’s die warfarine vergeleken met andere orale anticoagulantia (geen vitamine K-antagonisten) na minstens één jaar, gepubliceerd in peer reviewed tijdschriften
• exclusie van ximelagatran (van de markt gehaald omwille van hepatotoxiciteit).

Bestudeerde populatie

*4,8%/5,2% volgens DiNicolantonio (8)

**TTR: time spent in the therapeutic range = % INR 2-3 onder warfarine

Uitkomstmeting

• samengestelde primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid: CVA (incl. hemorragisch) en systemische embolie
• secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid: ischemisch en niet nader omschreven CVA, hemorragisch CVA, globale mortaliteit, vasculaire mortaliteit, myocardinfarct
• primaire uitkomstmaat voor veiligheid: majeure bloedingen
• secundaire uitkomstmaten voor veiligheid: gastro-intestinale en intracraniële bloedingen
• analyse met random effects model en evaluatie van de heterogeniteit (Q-statistiek en I²-test).

Resultaten

• primaire uitkomstmaat: CVA en systemische embolie met nieuw oraal anticoagulans versus warfarine: RR 0,78; 95% BI van 0,67 tot 0,92
• secundaire uitkomstmaten: ischemisch en niet nader omschreven CVA: RR 0,87; 95% BI van 0,77 tot 0,99; hemorragisch CVA; RR 0,45 (95% BI van 0,31 tot 0,68); globale mortaliteit: RR 0,88 (95% BI van 0,82 tot 0,95); vasculaire mortaliteit: RR 0,87 (95% BI van 0,77 tot 0,98)
• primaire uitkomstmaat voor veiligheid: geen significant verschil: RR 0,88 (95% BI van 0,71 tot 1,09)
• secundaire uitkomstmaten voor veiligheid: minder intracraniële bloedingen: RR 0,49 (95% BI van 0,36 tot 0,66); geen verschil voor gastro-intestinale bloedingen: RR 1,25 (95% BI van 0,91 tot 1,72).

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat de nieuwe orale anticoagulantia effectiever zijn dan warfarine voor de preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met VKF. Met het verlaagde risico van intracraniële bloedingen lijkt hun veiligheidsprofiel gunstig waardoor ze een beloftevol alternatief zijn voor warfarine.

Financiering van de studie

Niet vermeld.

Belangenconflicten van de auteurs

Twee van de vijf auteurs ontvingen fondsen voor onderzoek van een universiteit of een ziekenhuis in Canada; een derde auteur is hoofdonderzoeker bij het ‘Fonds de la Recherche en Santé du Québec’.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Bij een eerste lezing lijkt de methodologie van deze meta-analyse correct. De auteurs zochten uitgebreid in de literatuur. De selectiecriteria van de studies zijn goed omschreven en strikt. De auteurs spoorden bias op voor de klassieke risicodomeinen. Voor de evaluaties en de statistische analyses gebruikten ze de standaardmethodologie.

In de ROCKET AF- en de ARISTOTLE-studies is het niet mogelijk om een aantal risico’s van bias te onderzoeken aangezien de gegevens niet beschikbaar zijn. De auteurs van de hier besproken meta-analyse wijzen op de verschillende populaties (ITT, per protocol, onder behandeling) die men in eenzelfde studie gebruikte voor de evaluatie van verschillende eindpunten. We vermeldden dit reeds bij de bespreking van deze studies in Minerva (5-7). In de RE-LY-studie (niet dubbelblind uitgevoerd) zou het risico van bias gering zijn omdat de toewijzing van gebeurtenissen en de analyse blind gebeurden. DiNicolantonio maakte echter een dossier op voor de FDA en stelde vast dat meer dan 20% van de toewijzingen mogelijk niet blind gebeurde (8). Deze auteur merkt ook op dat de sponsor van de RE-LY-studie het protocol van de statistische analyse pas finaliseerde als bijna alle gegevens verzameld waren.

De auteurs van de hier besproken meta-analyse includeerden alleen de resultaten voor dabigatran 150 mg en vergaten de dosis van 110 mg waarvan de resultaten minder gunstig uitvielen. Als argument hiervoor halen ze aan dat alleen de dosis van 150 mg gebruikt wordt bij voorkamerfibrillatie. Dat is echter niet correct aangezien de dosis afhankelijk is van de nierfunctie die meestal gedaald is bij oudere personen, het doelpubliek voor een behandeling met anticoagulantia.

Interpretatie van de resultaten

De eerder in Minerva gepubliceerde commentaren (5-7) zullen we hier niet herhalen, maar we willen wel wijzen op de verschillende karakteristieken van de populaties in de drie studies. Voor de interpretatie van de resultaten in functie van de bestudeerde populatie blijven er inderdaad nog talrijke vragen. Dit soort analyse deed DiNicolantonio voor de RE-LY-studie (8). Het aantal patiënten dat de toegewezen behandeling stopzette in deze drie studies is wel vermeld, maar de onderzoekers interpreteren de resultaten niet in functie van de behandeling die de patiënten uiteindelijk kregen (zie commentaren).

Een ander mogelijk verwarrend aspect is het gebruik van aspirine dat in combinatie met warfarine als anticoagulerende behandeling het risico van majeure bloeding (met risico van overlijden) verhoogt (9), wat met dabigatran niet vastgesteld is. Hetzelfde risico geldt voor het gebruik van (andere) NSAID’s (10). In de RE-LY-studie was het gebruik van aspirine en ook NSAID’s hoger in de warfarine- dan in de dabigatrangroep (150 mg). Bij gelijktijdig gebruik van aspirine en warfarine traden er niet minder CVA’s en embolische gebeurtenissen op dan met warfarine alleen, maar wel meer majeure bloedingen. Na correctie voor de associatie van warfarine met aspirine of NSAID’s, zag men in plaats van 22 majeure bloedingen minder met dabigatran, 29 majeure bloedingen minder met warfarine (gecorrigeerde RE-LY-studie) (8). Ook in de ROCKET AF-studie namen meer patiënten in de warfarinegroep tegelijkertijd aspirine, zonder vermelding van eventuele NSAID-gebruikers. In de ARISTOTLE-studie was het NSAID-gebruik hoger in de warfarinegroep, maar niet het aspirinegebruik. De invloed van aspirine op het ontstaan van myocardinfarct is nog niet duidelijk. In de RE-LY-studie was het risico van myocardinfarct in de dabigatrangroep 150 mg randsignificant verhoogd, wat bevestigd is in een latere meta-analyse over dabigatran (11,12). Het gelijktijdige gebruik van aspirine en dabigatran (20 tot 21%) kan dit risico afgezwakt hebben (zie commentaren).

Het risico van majeure bloedingen met warfarine bedraagt 3,45% (ROCKET AF), 3,36% (RE-LY) en 3,09% (ARISTOTLE) per jaar. Deze percentages liggen duidelijk hoger dan in de BAFTA-studie (1,6%) (13), de ACTIVE-W-studie (2,21%) (14) of in de meta-analyses met RCT’s over VKF (1,3%) (8). De incidentie van majeure bloedingen is alleen significant lager met apixaban versus warfarine en in de meta-analyse van de drie studies is het verschil niet significant.

Door de verschillen tussen de populaties en de studiekenmerken en de verschillen in resultaten voor sommige eindpunten vragen we ons af of deze analyse werkelijk van enig nut is.

Plaats van de nieuwe orale anticoagulantia versus warfarine

In zijn analyse van de resultaten van de RELY-studie toont DiNicolantanio aan dat er bij een TTR ≥65% geen significant verschil is noch voor de primaire uitkomstmaat, noch voor majeure bloedingen, en een tendens tot meer ischemische CVA’s met dabigatran (8). Bij een TTR >72,5% (een haalbaar objectief (15)) was er een tendens tot meer CVA’s en systemische embolieën met dabigatran, een tendens tot vermindering van de mortaliteit met warfarine en meer majeure bloedingen met dabigatran 150 mg (p=0,03). Deze gegevens zetten aan tot nadenken: bij patiënten die goed onder controle zijn met een vitamine K-antagonist, kan de overschakeling op een nieuw oraal anticoagulans meer nadelen hebben dan voordelen. Voor de andere patiënten (o.a. nieuwe) blijven er nog veel vragen (zie commentaren).

Besluit van Minerva

Deze meta-analyse van drie RCT’s over elk een nieuw oraal anticoagulans voor de preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie en verhoogd trombo-embolisch risico, kan niet om de methodologische beperkingen van de originele studies heen. De non-inferioriteit van de nieuwe orale anticoagulantia ten opzichte van warfarine is aangetoond. De superioriteit versus een goed geregelde behandeling met warfarine staat nog niet duidelijk vast en de vragen over de veiligheid van deze behandelingen blijven bestaan.

Voor de praktijk

Als trombofylactische behandeling bij voorkamerfibrillatie raadt de richtlijn van de European Society of Cardiology aan om zich in de eerste plaats te baseren op de CHADS2-score (0 tot 6) (1): bij CHADS2=0 en afwezigheid van andere risicofactoren is geen behandeling aanbevolen (GRADE IB). Een anticoagulerende behandeling is behalve bij contra-indicatie aanbevolen bij CHADS2≥2 (GRADE IA), bij CHADS2 van 0 tot 1 met 1 majeure risicofactor of ≥2 niet-majeure risicofactoren (GRADE IA). Bij intermediair risico (1 niet-majeure risicofactor) heeft een anticoagulerende therapie de voorkeur (GRADE IA) boven aspirine (GRADE IB). Volgens deze richtlijn kan men dabigatran in overweging nemen op basis van de resultaten van de RE-LY-studie. De evaluatie van rivaroxaban is nog niet opgenomen in deze richtlijn. Volgens de Folia is er bij patiënten die vitamine K-antagonisten krijgen en goed gecontroleerd zijn (binnen de INR-streefwaarde) geen reden om de behandeling te wijzigen (16). Deze meta-analyse die niet om de methodologische beperkingen van de drie originele RCT’s heen kan, brengt geen sterke argumenten aan op het vlak van werkzaamheid en veiligheid om de voorkeur te geven aan de nieuwe orale anticoagulantia, zeker niet bij patiënten die goed gecontroleerd zijn met vitamine K-antagonisten.

Referenties

1. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al; European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31:2369-429.
2. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91.
3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, S. Yusuf, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
4. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
5. Chevalier P. Nieuwe orale anticoagulantia bij VKF: het nut van rivaroxaban. Minerva 2011;10(9):106-7.
6. Chevalier P. Dabigatran of warfarine bij voorkamerfibrillatie? Minerva 2010;9(5):58-9.
7. Chevalier P. De nieuwe orale anticoagulantia bij voorkamerfibrillatie: apixaban. Minerva online 28/10/2011.
8. DiNicolantonio JJ. Dabigatran or warfarin for the prevention of stroke in atrial fibrillation? A closer look at the RE-LY trial. Expert Opin Pharmacother 2012;13:1101-11.
9. Carrier M, Le Gal G, Wells PS, Rodger MA. Systematic review: case-fatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism. Ann Intern Med 2010;152:578-89.
10. Hauta-Aho M, Tirkkonen T, Vahlberg T, Laine K. The effect of drug interactions on bleeding risk associated with warfarin therapy in hospitalized patients. Ann Med 2009;41:619-28.
11. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:397-402.
12. Chevalier P. Dabigatran en verhoogd coronair risico. Minerva online 28/04/2012.
13. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al; BAFTA investigators; Midland Research Practices Network (MidReC). Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:493-503.
14. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S, Pogue J, Hart R, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903-12.
15. Chevalier P. Opvolging van een anticoagulatietherapie. Minerva 2012;11(3):34-5.
16. Wat is de plaats van de nieuwe orale anticoagulantia bij voorkamerfibrillatie ? Folia Pharmacotherapeutica 2012;39:19-23.