Een meta-analyse over de werkzaamheid van varenicline toonde aan dat in vergelijking met placebo ongeveer drie maal en in vergelijking met bupropion ongeveer anderhalve maal meer mensen na één jaar waren gestopt met roken. In dezelfde meta-analyse was nausea het belangrijkste ongewenste effect van voorbijgaande aard (1,2).

In een daaropvolgende kleine RCT (n=251) werd de veiligheid van varenicline na één jaar verder onderzocht. Nausea (40%), abnormale dromen (22,7% ) en slaapstoornissen (19,1%) waren de belangrijkste ongewenste effecten. Merkwaardig was wel dat een groot aantal van de patiënten na één jaar de medicatie niet verder meer innam (37,7% in de varenicline- en 7,9% in de placebogroep) (3). Een meta-analyse (2010) van placebogecontroleerde RCT’s (N=10 studies, n=3 091 patiënten) met een follow-up van 6 tot 52 (slechts één studie) weken toonde geen statistisch significant verschil aan tussen varenicline en placebo voor psychiatrische stoornissen (angststoornissen, verandering in fysieke activiteit, stemmingsstoornissen) maar wel voor slaapstoornissen (RR=1,70; 95% BI 1,50 tot 1,92) (4). In drie uit de meta-analyse geëxcludeerde open-label studies meldde men twee zelfmoordpogingen en één geslaagde zelfmoord in de vareniclinegroep. Een ander post-marketing farmacovigilantierapport (5) maakte gewag van enkele gevallen van onverklaard geweld en agressie die stopte na het staken van varenicline. De transparantiefiche vermeldt drie contra-indicaties voor het gebruik van varenicline: psychiatrische aandoeningen, nierinsufficiëntie, zwangerschap en lactatie (6).

In 2012 verscheen een placebogecontroleerde, dubbelblinde RCT bij 714 rokers met een hoog cardiovasculair risico (7). Ze kregen gedurende twaalf weken varenicline. Na 52 weken was er geen significante toename van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Het beperkte aantal deelnemers en het feit dat in de vareniclinegroep voor elke cardiovasculaire uitkomst net iets meer slachtoffers waren, deed de FDA toch besluiten om te waarschuwen voor een lichte verhoging van het risico van bepaalde cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten die varenicline gebruiken. Reeds in 2007 vermeldde het EMA in de samenvatting van de produktkenmerken van varenicline, naast het risico van voorkamerfibrillatie (incidentie van 0,1 tot 1%), enkele gevallen van myocardinfarct (8). Deze opmerking is in de update van de transparantiefiche over rookstop overgenomen (6).

In 2011 publiceerden Sing et al. een meta-analyse met dubbelblinde RCT’s over varenicline met een follow-up van minstens één week en die cardiovasculaire aandoeningen als ernstig ongewenste effect rapporteerden (9). De auteurs zochten in alle belangrijke gegevensbanken, aangevuld met websites van overheidsdiensten en registers van klinische studies. Er zijn geen opmerkingen over de methodologische kwaliteit van de meta-analyse: twee onafhankelijke onderzoekers voor studieselectie, data-extractie en kwaliteitsbeoordeling van de verschillende studies, een funnel plot om publicatiebias uit te sluiten, vooraf vastgelegde sensitiviteitsanalyses. Uiteindelijk konden de auteurs de gegevens van 14 studies (n=8 216) analyseren. De studies varieerden in duur van 7 tot 52 weken en 9 studies voldeden aan de vijf kwaliteitscriteria. Het gebruik van varenicline veroorzaakte een statistisch significante toename van het aantal ernstige cardiovasculaire uitkomsten (1,06% in de varenicline- versus 0,82% in de placebogroep; OR 1,72 (95% BI 1,09 tot 2,71; I²=0%)). Sensitiviteitsanalyses met gegevens van actieve stoffen zoals nicotinesubstitutie of bupropion toonden analoge resultaten. Ook na uitsluiting van studies bij patiënten met een stabiele cardiovasculaire aandoening of na toevoeging van studies die niet voldeden aan de inclusiecriteria, bleef het resultaat overeind. Uit deze studie kunnen we dus besluiten dat de bezorgdheid voor een toename van de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten die varenicline gebruiken gerechtvaardigd is.

Besluit

Rookstop is wellicht de meest effectieve interventie om het cardiovasculaire risico te laten dalen. Varenicline heeft zijn werkzaamheid om rookstop te ondersteunen bewezen. Deze meta-analyse van goede methodologische kwaliteit toont aan dat men bij het voorschrijven van dit geneesmiddel, naast de gekende risico’s zoals nausea, slaapstoornissen en een toename van vooral psychiatrische aandoeningen, ook moet rekening houden met het risico van cardiovasculaire aandoeningen, al is de toename in absolute cijfers eerder klein.

Referenties

1. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2007, Issue 1.
2. De Sutter A. Varenicline en cytisine bij rookstop. Minerva 2007;6:110-1.
3. Williams KE, Reeves KR, Billing CB Jr, et al. A double-blind study evaluating the long-term safety of varenicline for smoking cessation. Curr Med Res Opin 2007;23:793-801.
4. Tonstad S, Davies S, Flammer M, et al. Psychiatric adverse events in randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials of varenicline: a pooled analysis. Drug Saf 2010;33:289-301.
5. Moore TJ, Glenmullen J, Furberg CD. Thoughts and acts of aggression/violence toward others reported in association with varenicline. Ann Pharmacother 2010;44:1389-94.
6. Transparantiefiche. Hulpmiddelen bij rookstop. Update 2011. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutisch Informatie.
7. Rigotti NA, Pipe AL, Benowitz NL,  et al. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with cardiovascular disease: a randomized trial. Circulation 2010;121:221-9.
8. Samenvatting van de produktkenmerken varenicline. Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium. BCFI 2011. http://www.bcfi.be/GGR/MPG/MPG_JEBC.cfm#MP_02995
9. Singh S, Loke YK, Spangler JG, Furberg CD. Risk of serious adverse cardiovascular events associated with varenicline: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011;183:1359-66.