Samenvatting

Achtergrond

Het adenocarcinoma van de borst is de tweede doodsoorzaak door kanker bij de vrouw. Oestrogenen spelen een belangrijke rol in de pathogenese van borstkanker en vooral post-menopauzale vrouwen met een hoog serumoestradiolgehalte lopen het grootste risico. Tamoxifen, dat de werking van oestrogenen op het borstweefsel inhibeert, verhoogt het ziektevrij interval bij borstkanker met oestrogeenreceptoren. Of tamoxifen een primair preventief effect heeft op borstkanker, kon nog niet voor alle vrouwen worden aangetoond en bovendien neemt met deze behandeling de incidentie van trombo-embolische problemen en endometriumkanker toe. Raloxifen is een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) die qua chemische structuur verschilt van tamoxifen en oestradiol en die de oestrogeengeïnduceerde DNA-transcriptie in de borst en het endometrium blokkeert.

Bestudeerde populatie

De Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE)-studie includeerde 7.705 blanke vrouwen uit 25 landen met een gemiddelde leeftijd van 66,5 jaar. De inclusiecriteria waren: menopauze sinds twee jaar, osteoporose (T-score <-2,5 SD of minstens één wervelfractuur). Voor elke vrouw met een wervelfractuur werden telkens twee vrouwen zonder wervelfractuur geïncludeerd. Vrouwen met borstkanker, endometriumkanker, CVA, trombo-embolische problemen, oestrogeeninname en niet-menopauzale osteoporose werden uitgesloten.

Onderzoeksopzet

Multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde en gecontroleerde studie (RCT) waarbij de opgenomen vrouwen werden verdeeld in drie groepen: een placebogroep (N=2.576), een groep die 60 mg raloxifen per dag kreeg (N=2.557) en een groep behandeld met 120 mg raloxifen per dag (N=2.572). De deelneemsters werden gedurende drie jaar gevolgd.

De studie was opgezet om te onderzoeken of een behandeling van drie jaar met raloxifen het risico op wervelfracturen kon reduceren. Deze publicatie rapporteert de geregistreerde ongewenste effecten.

Uitkomstmeting

In deze publicatie van de MORE-studie werd de incidentie van borst- en endometriumkanker en van trombo-embolische problemen vergeleken in de drie groepen.

Resultaten

In totaal werden 54 borstkankers vastgesteld. Hiervan werden er 12 gediagnosticeerd als ductaal carcinoma in situ (5 in de placebogroep, 3 in de 60 mg-raloxifengroep en 4 in de 120 mg-raloxifengroep) en 40 als invasief carcinoom (13 in de raloxifengroep en 27 in de placebogroep; kans op een gebeurtenis. In een cohortonderzoek bijvoorbeeld waar men het verband onderzoekt tussen blootstelling aan een bepaalde risicofactor en een uitkomst zoals een ziekte, kan men het risico van deze uitkomst berekenen voor de personen in de blootgestelde groep en voor de personen die niet aan deze risicofactor waren blootgesteld. De kans om ziek te worden in de groep blootgesteld aan de risicofactor is Ri = a / a+b. Het risico in de niet-blootgestelde groep is Rc = c / c + d. In een interventieonderzoek (RCT), waar men het effect van een interventie onderzoekt op een bepaalde (meestal gewenste) uitkomst (zoals bijvoorbeeld ‘genezing’ of ‘verdwijnen van de koorts’, etc…) kan men de kans (het risico) op deze uitkomst berekenen voor de interventiegroep en de controlegroep. Het risico van de uitkomst in de interventiegroep is Ri = a / a+b. Het risico van diezelfde uitkomst in de controlegroep is Rc = c / c+d.">RR 0,24 met 95% BI 0,13-0,44; p<0,001). De RRR bedraagt 76% en de NNT is 126, dit wil zeggen dat 126 vrouwen gedurende veertig maanden met raloxifen behandeld moeten worden om één invasief borstcarcinoom te vermijden. De risicoreductie was ook voor niet-invasieve carcinomen gelijk in de beide raloxifengroepen. Behandeling met raloxifen reduceert het risico op oestrogeenreceptor-positieve invasieve kankers met 90% (RR 0,10 met 95% BI 0,04- 0,24), maar niet op oestrogeenreceptor-negatieve kankers. Het risico op veneuze trombo-embolie is verhoogd bij raloxifengebruik (RR 3,1 met 95% BI 1,5-6,2). Er was geen verschil in risico op endometriumcarcinoom tussen de placebogroep en de beide raloxifengroepen tezamen. De globale mortaliteit was gelijk in de drie groepen. Andere ongewenste effecten betroffen vooral warmteopwellingen en beenkrampen.

Belangenvermenging/financiering

De MORE-studie werd gefinancierd door Eli Lilly & Co. Alle auteurs hebben financiële banden met deze firma.

Bespreking

De ontdekking van moleculen die oestrogeeneffecten in sommige weefsels en in andere weefsels anti-oestrogeeneffecten hebben, heeft de hoop doen groeien dat een molecule kan worden gemaakt met alle voordelen van de oestrogenen, maar geen enkele van hun nevenwerkingen. De selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM) clomifeen, tamoxifen, toremifen en raloxifen zijn agonisten ter hoogte van de oestrogeenreceptoren in het skelet en de lever en antagonisten ter hoogte van het borstweefsel. Ter hoogte van het endometrium zijn tamoxifen en toremifen, maar niet raloxifen, partiële agonisten 1. Het is van belang het langetermijneffect van raloxifen en andere SERM’s te kennen, niet alleen wat de primaire preventie van borstkanker betreft, maar ook voor de behandeling van gemetastaseerde borstkankers omdat deze resistent kunnen worden aan tamoxifen.

Met tamoxifen, de eerste SERM, werden drie trials uitgevoerd om het preventieve effect op borstkanker te onderzoeken. De twee Europese studies die geen effect konden aantonen, includeerden vrouwen met een sterke familiale belasting voor borstkanker, vrouwen die oestrogenen innamen tijdens de studie en vrouwen die hysterectomie of adnexectomie hadden ondergaan 2,3. De VS-studie toonde wel een 50%-risicoreductie aan bij hoogrisicopatiënten (ouder dan 60 jaar of combinatie van risicofactoren) 4. De onderzoekers stelden echter vast dat het risico op trombo-embolische accidenten toenam (risico op DVT tweemaal en op long-embolie driemaal groter). Ook het risico op endometriumcarcinoom was toegenomen (met een factor 2,5). Daarbij is aangetoond dat het primair preventief effect van tamoxifen beperkt blijft tot de eerste vijf jaar van toediening. Tamoxifen is dus niet veilig als preventief geneesmiddel.

Vermits de raloxifenstudie drie jaar duurde, waren de meeste ontdekte borstkankers zeker reeds aanwezig toen de studie begon. Raloxifen onderdrukt borstkanker of doet subklinische kanker regresseren. Er is dus nood aan een veilig middel dat een risicoreductie oplevert die langer duurt dan de vijf jaar aangetoond bij tamoxifen. Oestrogenen en tamoxifen verhogen duidelijk de kans op endometriumcarcinoom. Bij dierenexperimenten wordt deze endometriumgroei tegengegaan door raloxifen. Het is echter nog te vroeg om met zekerheid te kunnen stellen dat raloxifen geen endometriumhyperplasie noch kanker veroorzaakt.

Raloxifen, tamoxifen en oestrogenen verhogen in gelijke mate, tot driemaal, het risico op een trombo-embolisch probleem. Tamoxifen en raloxifen doen wel het LDL dalen zonder HDL te doen stijgen zoals oestrogenen doen. Een cardioprotectief effect is echter nog niet aangetoond.

Door raloxifen wordt de botdensiteit verhoogd en daalt na drie jaar behandeling alleen de incidentie van wervelfracturen. Tamoxifen daarentegen doet het fractuurrisico niet dalen. Hoewel raloxifen een primair preventief effect heeft op invasief borstcarcinoom, voornamelijk op de oestrogeenreceptor-positieve vormen, en het wervelfractuurrisico doet dalen bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose, is het nog niet duidelijk welke vrouwen in aanmerking komen voor het gebruik van raloxifen. Vrouwen met een lage botdensiteit hebben weliswaar een hoger fractuurrisico, maar vertonen anderzijds een lager borstkankerrisico.

Raloxifen zou een alternatieve behandeling kunnen zijn voor vrouwen die oestrogenen wensen te nemen ter preventie van osteoporose maar een verhoogd risico vrezen op borst- of endometriumkanker 5,6. De meeste vrouwen die consulteren voor menopauzale klachten, willen worden verlost van de vervelende warmteopwellingen, onafhankelijk van welke langetermijnrisico’s of voordelen van een behandeling. De huidige SERM’s verlichten deze klachten niet en doen ze vaak zelfs toenemen. Raloxifen is dus geen alternatief voor oestrogenen bij de behandeling van menopauzale klachten. De MORE-studie loopt verder.

Het effect van raloxifen op osteoporose werd onderzocht in dezelfde trial, maar elders gepubliceerd 7. Het effect werd onderzocht voor twee groepen van vrouwen: de resultaten bij primaire preventie (lage botdensiteit en geen wervelfracturen) en secundaire preventie (minstens één wervelfractuur) waren dezelfde met 60 of 120 mg raloxifen. Het primaire eindpunt was de incidentie van wervelcollaps (gedefinieerd als >20% wervelhoogtereductie op radiografie). Wervelcollaps vond plaats bij 7% van de vrouwen in de placebogroep en 10% in de raloxifengroep. Bij de secundaire preventiegroep was de ARR 6% tegenover 2% in de primaire preventiegroep. Op het totaal aantal radiologisch vastgestelde fracturen veroorzaakte slechts 12% ervan rugpijn. Het aantal pijnlijke rugfracturen daalde significant onder raloxifen (RR 0,6% versus 1,4%; ARR 0,8%, NNT 125 gedurende drie jaar). Fracturen op andere plaatsen werden door raloxifen niet beïnvloed.

Aanbeveling voor de praktijk

Raloxifen kan een alternatieve behandeling zijn voor vrouwen die in aanmerking komen voor oestrogenen ter preventie van osteoporose, maar die een verhoogd risico vrezen op borst- en/of endometriumkanker. Raloxifen is zeker geen alternatieve behandeling voor oestrogenen bij menopauzale klachten.

De redactie

1. Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium 2000. Gent: Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie, 2000.
2. POWLES T, E ELES R, ASHLEY S, et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomized chemoprevention trial. Lancet 1998;352:98-101.
3. VERONESI U, MAINSONNEUVE P, C OSTA A, et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomized trial among hysterectomised women. Lancet 1998;352:93-7.
4. FISHER B, CONSTANTINO JP, WICKERHAM L, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Nat Cancer Inst 1998;90:1371-88.
5. FRANKS AL, STEINBERG KK. Encouraging news from the SERM frontier [editorial]. JAMA 1999;281:2243-4.
6. KHOVIDHUNKIT W, S HOBACK DM. Clinical effects of raloxifene hydrochloride in women. Ann Int Med 1999;130:431-9.
7. ETTINGER B, BLACK DM, MITLAK BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results of a 3-year randomised clinical trial. JAMA 1999;282:637-45.