Samenvatting

Het gebruik van aspirine in de preventie van hartinfarcten en ‘cerebrovasculaire accidenten’ heeft de laatste decennia veel opgang gemaakt. Inname van aspirine wordt, al of niet terecht, zowel in primaire als in secundaire preventie verdedigd. De gastro-intestinale bloedingen zijn echter een bekend en gevreesd gegeven. Om de incidentie ervan in te dijken vermindert men de dosis of worden slow-release toedieningsvormen gebruikt. Deze studie onderzoekt de incidentie van gastro-intestinale bloedingen bij langdurig gebruik van aspirine en gaat na of lagere doseringen en andere releasevormen deze incidentie kunnen verlagen.

In deze meta-analyse werden 66.000 patiënten opgenomen, verdeeld over 24 RCT’s. De onderzochte populatie bestond voor 74% uit mannen van middelbare leeftijd. Zwangere vrouwen, kinderen en patiënten met plaatjesaggregatieproblemen werden niet in de studie opgenomen evenals patiënten met een voorgeschiedenis van maagulcus, gastro-intestinale bloedingen of tegenaanwijzing voor het gebruik van aspirine.

Van de meer dan tweehonderd beschikbare studies werden enkel 24 RCT’s geïncludeerd die aan de volgende criteria voldeden: gerandomiseerd, dubbelblind met een follow-up van minimum twaalf maanden met minstens vijftig patiënten in elke arm. De voorgeschreven doses aspirine lagen tussen de 50 en de 1.500 mg per dag voor een gemiddelde periode van 28 maanden. Het ging zowel om primaire preventie bij ‘gezonde’ patiënten als secundaire preventie na een cerebrovasculair accident.

Symptomatische gastro-intestinale bloedingen (‘hematemesis’ of ‘meleana’) kwamen significant meer voor bij patiënten die aspirine innamen: 2,47% tegen 1,42% in de placebogroep (odds is een kansverhouding, namelijk de verhouding van de kans op het optreden van een ziekte of gebeurtenis en de kans op het niet optreden ervan. In de epidemiologie wordt deze term toegepast bij case-control studies. Bij deze onderzoekopzet is het niet mogelijk om een risico of incidentie te berekenen, omdat de te onderzoeken personen worden geselecteerd op basis van de uitkomst (ziek of niet ziek, effect of geen effect) en niet op basis van blootstelling aan een bepaalde risicofactor. Bijvoorbeeld, als er in een groep van 100 rokers 60 rokers een chronische hoest ontwikkelen en 40 niet, dan is de odds voor het ontwikkelen van chronische hoest in de groep rokers 60/40. In bovenstaande vierveldentabel komt dit overeen met a/b. Op dezelfde wijze kan de odds voor het optreden van chronische hoest bij niet-rokers berekend worden. Wanneer in een groep van 100 niet-rokers er 10 gevallen van chronische hoest zijn is de odds voor het optreden van chronische hoest in de groep niet-rokers 10/90. In de vierveldentabel komt dit overeen met c/d.">odds ratio 1,68 met 95% BI 1,51 tot 1,88). De number needed to harm geeft aan hoeveel behandelde personen aanleiding geven tot één negatieve uitkomst (een schadelijke nevenwerking of dood) ten gevolge van een interventie. NNH = 1 / ARI(%) van de negatieve uitkomst * 100">Number Needed to Harm (NNH) voor een behandeling van 28 maanden was 106. Op jaarbasis betekent dit dat voor iedere 248 met aspirine behandelde patiënten er één gastro-intestinale bloeding optreedt. Bij inname van aspirine aan een dosis lager dan 163 mg/dag kwamen gastro-intestinale bloedingen voor bij 2,3% van de patiënten ten opzichte van 1,45% onder placebo. Vermindering van de dosis heeft dus geen invloed op het aantal bloedingen. Het gebruik van aspirine met gewijzigde afgifte heeft evenmin invloed op de frequentie van gastro-intestinale bloedingen (odds ratio niet significant verschillend).

Bespreking

De opzet van deze meta-analyse biedt voldoende waarborgen voor de betrouwbaarheid van de resultaten. Het gaat immers over een grote groep patiënten (66.000) onder langdurige behandeling (28 maanden) die representatief is voor de huisartspraktijk (overwegend mannen van middelbare leeftijd). Ook het eindpunt is duidelijk: alle symptomatische gastro-intestinale bloedingen. Er is echter geen informatie over mortaliteit. De keuze van de RCT’s lijkt klinisch relevant: voldoende grote populatie (meer dan vijftig patiënten per studie-arm) en vergelijking met placebo of afwezigheid van behandeling.

Omwille van een aantal redenen is dit artikel ook inhoudelijk relevant voor de huisarts. Ten eerste krijgt het begrip ‘NNH’ een onderbouwde plaats in de beslissing om de patiënt al of niet op aspirine te plaatsen. Met voorkennis van het number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT van een specifieke patiënt kunnen we deze op een wetenschappelijk verantwoorde manier op de hoogte brengen van de voor- en nadelen van de voorgestelde behandelingen. Wil men als huisarts elke mannelijke 50-plusser op aspirine zetten, dan zal men zeker, gezien de geringe winst, moeten rekening houden met het belangrijke risico op gastro-intestinale bloedingen. Deze bloedingen worden uitgelokt door de remming van het prostaglandinesysteem eigen aan aspirine. Dit kan aanleiding geven tot perforatie en overlijden. Verder veroorzaakt aspirine een verlenging van de stollingstijd met meer kans op bloedingen met ernstige gevolgen 1 .

Voor secundaire preventie van een CVA is de NNT 106; dit wil zeggen dat 106 patiënten gedurende twaalf maanden met aspirine behandeld moeten worden om één recidief te vermijden. Voor TIA ligt de NNT op 80 om één vasculaire complicatie op jaarbasis te voorkomen 2 . In geval van primaire preventie van myocardinfarct is de NNT 555 (in de VS) en bij hypertensieve patiënten 794. Het gaat telkens om het voorkomen van niet-fatale infarcten. De preventie met aspirine heeft immers geen invloed op het globale sterftecijfer. Deze voordelen moeten oordeelkundig worden afgewogen met onder andere de NNH van 248 over twaalf maanden in verband met gastro-intestinale bloedingen. In de secundaire preventie van CVA wint men op jaarbasis twee CVA’s ten nadele van één gastro-intestinale bloeding. Dezelfde gunstige cijfers vindt men ook terug voor recidiverende TIA’s, maar niet voor primaire preventie van ischemisch hartlijden. Eén (niet-fataal) myocardinfarct wordt vermeden ten koste van twee tot drie maagbloedingen.

Een tweede opvallende en tevens relevante vaststelling is het feit dat lagere doses (minder dan 163 mg/dag) hetzelfde risico op gastro-intestinale bloedingen inhouden. Subjectieve maagklachten zouden met lagere dosissen minder frequent voorkomen, maar werden in deze studie niet opgenomen als eindpunt. De gegevens uit deze studie verschillen sterk van wat tot heden beschikbaar was uit een meta-analyse 3 . De verschillen liggen in de gekozen eindpunten. Levensbedreigende gastro-intestinale bloedingen zouden wel onderhevig zijn aan dosisaanpassingen. Bij toediening van 325 mg aspirine om de dag gedurende 60 maanden is de incidentie ervan 0,3%; bij dagelijkse toediening van 1 g aspirine loopt de incidentie op tot 0,6% na 36 maanden en met dosissen van 2,5 tot 5,2 g per dag tot 0,9% na 2 maanden reeds 1 . Opvallend in deze studie is tevens dat er niet minder gastro-intestinale bloedingen optreden bij het gebruik van producten met vertraagde afgifte. De keuze voor slow-release aspirine, met de bedoeling de bijwerkingen te beperken, vervalt als argument. Men kan zich dus in de keuze van aspirine enkel laten leiden door de kostprijs.

Belangenvermening/financiering

Dit onderzoek werd ondersteund door de Sir Jules Thorne Trust.

Besluit

De duurdere aspirines met vertraagde afgifte bieden in vergelijking met de ‘gewone’ aspirines geen bescherming tegen gastro-intestinale bloedingen. Het gebruik van deze laatste verdienen dus de voorkeur in de preventie van vasculaire aandoeningen. Doseringen van minder dan 163 mg/dag zijn niet minder schadelijk.

"There is no gain without pain" 1 . Voor elke patiënt dient de NNT te worden afgewogen tegen de NNH. Met andere woorden: hoe wegen de baten in de vorm van preventie van cardiovasculaire aandoeningen op tegen de kosten in de vorm van gastro-intestinale bloedingen?

Bij het starten van elke behandeling maar nog meer bij preventieve behandelingen moet worden gepeild naar de weerstanden van de patiënt tegen de inname van geneesmiddelen en zijn/haar veranderde gezondheidsbeleving bij de inname ervan. Deze beleving kan een bepalende rol spelen in de afweging van het NNH ten opzichte van het NNT 4 . Dit is evidence-based medicine in de praktijk.

Literatuur

1. TRAMER MR. Aspirin, like all other drugs, is a poison. BMJ 2000;321:1170-1.
2. Geneesmiddelenbulletin 1998;32:55-60.
3. Steering Committee of the Physician Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing physician health study. N Engl J Med 1989;321:129-35.
4. Evidence based medicine: betekenis voor de farmacotherapie. Geneesmiddelenbulletin 1999 nr. 7 (juli).