Samenvatting

Achtergrond

Cisapride wordt frequent gebruikt bij kinderen, ondanks het feit dat er weinig gecontroleerde studies zijn uitgevoerd bij kinderen. Deze studie onderzoekt daarom het effect van cisapride bij jonge kinderen.

Bestudeerde populatie

Van de 186 kinderen die werden verwezen naar een tertiaire pediatrische kliniek met een diagnose van gastro-oesofageale reflux (GOR), voldeden er 95 aan de inclusiecriteria: bij een 24-uurs pH-meting was de pH in de slokdarm <4 gedurende =5% van de tijd of de GOR-score was =50%. Kinderen met een anatomische afwijking of een gastro-intestinale operatie in de voorgeschiedenis, kinderen onder behandeling met anticholinergica of theofylline en kinderen bij wie het braken aan een andere aandoening is te wijten, werden uitgesloten van de studie. De gemiddelde leeftijd van de deelnemende kinderen was zeven à acht maanden; ongeveer 40% was al eerder met cisapride behandeld en ruim 10% had een H 2 -blokker gehad.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (RCT). Vijftig kinderen kregen cisapride 0,2 mg/kg viermaal daags en 45 kinderen kregen placebo toegediend gedurende twee weken (einde van de studie). Gedurende de studieduur was andere symptomatische medicatie niet toegelaten. Therapietrouw werd bepaald aan de hand van de gebruikte hoeveelheid.

Uitkomstmeting

Gedurende twee weken hielden de ouders een dagboek bij van de symptomen, medicatie, voeding en bijwerkingen. Bij aanvang en na twee weken werd tevens een 24-uurs meting van de pH in de oesofagus gedaan.

Resultaten

Van de 95 geïncludeerde kinderen voltooiden er 68 de studie (38 in de cisapridegroep en 30 in de placebogroep). Er werden geen significante verschillen vastgesteld in het optreden van symptomen (huilen, braken), in de totale symptoomscore of in de beoordeling van de ouders. Bij de 24-uurs pH-meting was er een significant verschil in duur van de periode met pH <4 (7,1% van de totale tijd in de cisapridegroep versus 10,0% in de placebogroep; p<0,3), in het aantal refluxepisodes die langer dan vijf minuten duren (3,7 in de cisapridegroep versus 5,3 in de placebogroep; p<0,03) en in de duur van de langste refluxepisode (gemiddeld 25,5 minuten in de cisapridegroep versus 31,4 minuten in de placebogroep; p<0,03). Er was geen significant verschil in het aantal episodes met een pH <4 noch in de refluxscore. De auteurs concluderen dat cisapride vergeleken met placebo bij kinderen met ongecompliceerde gastro-oesofageale reflux de symptomen niet kan verminderen, maar wel invloed heeft op de oesofageale blootstelling aan zuur.

Belangenvermenging/financiering

Deze studie werd ondersteund door Janssen-Cilag.

Bespreking

Zuigelingen regurgiteren vaak: tot 40% van de zuigelingen op de leeftijd van twee maanden regurgiteert minstens drie keer per dag. Dit regurgiteren is een voorbijgaand probleem. Ook zonder behandeling verdwijnt reflux bij meer dan 90% van de kinderen vóór de leeftijd van achttien maanden. Er kan een onderscheid worden gemaakt tussen "happy spitters" en zuigelingen met refluxziekte. "Happy spitters" zijn zuigelingen die frequent regurgiteren maar geen andere klachten hebben: zij eten en groeien goed, zijn niet abnormaal lastig en hebben geen respiratoire klachten. Hier is reflux meer een probleem van de ouders dan van het kind. Zuigelingen met refluxziekte hebben gecompliceerde reflux: zij zijn lastig op basis van oesofagitis, zij groeien minder goed of vertonen respiratoire symptomen. Behandeling, in veel gevallen met cisapride 1 , wordt vaak gestart wanneer ouders komen consulteren, zowel bij reflux als bij refluxziekte.

Cisapride is sinds 14 juli 2000 niet meer commercieel beschikbaar in de Verenigde Staten 2 . Canada volgde op 7 augustus 2000 het voorbeeld van de FDA. Deze beslissingen werden genomen omwille van de mogelijke cardiale toxiciteit van cisapride. Cisapride kan een verlenging van het QTc-interval induceren, op zich predisponerend voor "torsade de pointe". Deze bijwerking is voornamelijk maar niet uitsluitend beschreven bij gebruik van cisapride in combinatie met macroliden, met azolefungistatica of antiretrovirale middelen, bij prematuren en jonge zuigelingen (< één maand) of bij gebruik van dosissen hoger dan de aanbevolen 0,8 mg/kg/d (max. 40 mg/d) 3 . Genoemde risicofactoren zijn dan ook tegenindicaties voor het gebruik van cisapride. Precieze cijfers over de prevalentie van ritmestoornissen bij gebruik van cisapride zijn er niet. Wanneer wordt rekening gehouden met het massale gebruik van cisapride (volgens gegevens van de firma werden wereldwijd 140 miljoen kuren gegeven sinds de commercialisatie in 1988), blijken ritmestoornissen in elk geval erg zeldzaam (341 ritmestoornissen met 80 overlijdens, geregistreerd tot december 1999 door de FDA-USA) en hoofdzakelijk bij volwassenen beschreven te zijn.

Cisapride wordt, ook in Vlaanderen, zeer frequent gebruikt bij zuigelingen met gastro-oesofageale reflux. Onder de leeftijd van zes maanden is terugbetaling voorzien zonder aparte goedkeuring door de geneesheer-adviseur. Boven deze leeftijd wordt terugbetaling goedgekeurd mits gastro-oesofageale reflux werd aangetoond met behulp van een 24-uurs slokdarm pH-meting, röntgenonderzoek, scintigrafie of endoscopie. Weegt het klinische effect van cisapride bij gastro-oesofageale reflux op tegen de zeldzame maar potentieel ernstige cardiale toxiciteit? Twee recente stellingnames van enerzijds de European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) 4 en anderzijds de North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition (NASPGN) 5 besluiten van wel. Toch wordt gewezen op het gebrek aan prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde dubbelblinde trials die klinische eindpunten gebruiken met voldoende aantallen patiënten en van voldoende lange duur 5 . De meeste klinische studies met cisapride bij kinderen beschrijven immers de invloed van therapie op parameters bij een 24-uurs slokdarm pH-meting, zijn niet blind en gerandomiseerd opgezet, includeerden kleine aantallen patiënten of liepen over een zeer korte tijd. Kan de studie van COHEN et al. deze leemte vullen? De sterkte van de studie ligt in het feit dat het om een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek naar de effectiviteit van cisapride gaat met als primair eindpunt een symptoomscore. Als secundair eindpunt worden ook de resultaten van een 24-uurs slokdarm pH-meting voor en bij behandeling vergeleken. De auteurs besluiten dat cisapride niet beter was dan placebo wat de verbetering van de symptoomscore betreft, al werd wel een significante vermindering vastgesteld van de refluxindex bij een 24-uurs slokdarm pH-meting (de totale tijd met pH <4 in de slokdarm per 24 uur).

Zijn deze resultaten belangrijk voor de huisartspraktijk? Het grootste probleem is de heterogeniteit en de oorsprong van de studiepopulatie. De studiepopulatie kwam niet uit de eerste lijn, maar bestond uit zuigelingen, verwezen naar een tertiair centrum wegens overmatig regurgiteren en braken, al of niet in combinatie met voedingsproblemen en/of overmatig huilen. Minstens de helft (ook van degenen die uiteindelijk niet geïncludeerd werden), was al (vruchteloos) behandeld met cisapride, H 2 -blokkers, antacida of andere medicatie. Van de 186 zuigelingen die met deze klachten werden verwezen, bleek slechts ongeveer de helft een gestoorde 24-uurs slokdarm pH-meting te hebben en dus te voldoen aan de inclusiecriteria voor de studie. Het is niet duidelijk hoeveel zuigelingen in de studiepopulatie enkel overmatig regurgiteerden en hoeveel gecompliceerde gastro-oesofageale reflux vertoonden en dus ook andere klachten hadden. Van de 95 zuigelingen die aan de inclusiecriteria voldeden, voltooiden slechts 68 (72%) de twee weken durende studie. Deze uitval was hoofdzakelijk te wijten aan persisteren van symptomen zowel in de cisapride als in de placebogroep. In beide groepen werden naast de studiemedicatie ook andere medicijnen met invloed op reflux (antacida, H2-blokkers en zelfs cisapride) gebruikt door de helft van de zuigelingen die de studie wél beëindigden. Er was geen verschil qua uitval of qua gebruik van andere medicatie tussen de placebo- en de cisapridegroep, wat dus opnieuw past bij de conclusie dat er geen klinisch effect van cisapride op reflux werd vastgesteld. Bij zuigelingen die naar een tertiair centrum worden verwezen met klachten wijzend op reflux, is cisapride dus geen goede behandeling.

Zijn er andere gegevens? In de Cochrane Library verscheen recent een systematische review van gerandomiseerde, gecontroleerde studies waarbij cisapride werd vergeleken met placebo of met andere medicatie in de behandeling van gastro-oesofageale reflux bij kinderen 6 . De studieduur moest minstens één week bedragen. Als primair eindpunt werden klinische symptoomscores aanvaard. Er werden acht trials (waaronder de studie van COHEN et al.) met in totaal 236 patiënten in de meta-analyse ingesloten. Het besluit luidde dat het klinische effect van cisapride niet significant verschilde van dat van placebo; de odds ratio bedroeg voor "idem of slechter" versus "beter" 0,34 (95% BI 0,10–1,19). Wél was er een significante vermindering van de refluxindex onder cisapride.

Een publicatiebias op te sporen bij het uitvoeren van een meta-analyse. Hiertoe wordt voor elke studie het gevonden effect uitgezet tegen het aantal onderzochte personen (steekproefgrootte). De verdeling van de punten in deze grafiek dient een trechtervorm te vertonen (E: funnel), waarbij de spreiding groter wordt naarmate de steekproefgrootte afneemt. Een asymmetrie in de vorm van de trechter duidt erop dat studies ontbreken (bijvoorbeeld omdat deze niet zijn gepubliceerd of door de zoekstrategie niet zijn opgespoord). In een 'funnel plot' volgens de methode van Begg wordt voor elke studie het gevonden effect uitgezet tegen de standaard fout (standard error) van het gestandaardiseerde gemiddelde verschil.">funnel plot suggereerde substantiële funnel plot te maken van alle studies die in de meta-analyse zijn geïncludeerd.">publicatiebias. De geïncludeerde trials zijn opnieuw hoofdzakelijk in tertiaire centra gebeurd zonder dat onderscheid wordt gemaakt tussen "happy spitters" en zuigelingen met refluxziekte. In het begeleidende editoriaal bij de studie van COHEN wordt terecht besloten dat de vraag of het effect van cisapride opweegt tegen de mogelijke toxiciteit slechts kan worden beantwoord indien er voldoende gegevens zijn over dit effect 7 . Die ontbreken momenteel. De gegevens waarover we beschikken, tonen een positieve invloed van cisapride op parameters bij een 24-uurs slokdarm pH-meting, maar tonen geen klinisch effect op de symptomen.

Ongecompliceerde reflux ("happy spitters") behoeft geen behandeling; gebruik van medicatie met een erg zeldzaam optredende maar potentiëel ernstige toxiciteit kan hier niet worden verdedigd. Voor de veel zeldzamere gecompliceerde reflux is medicamenteuze behandeling wél aangewezen. Uit het bovenvermelde is duidelijk dat er weinig evidentie bestaat voor het feit dat cisapride hier klinisch effectief zou zijn. Wellicht zijn H2-blokkers of protonpompinhibitoren dan een betere keuze. Ook met deze medicaties zijn de klinische studies bij kinderen en zuigelingen echter erg schaars en is de evidentie dus beperkt.

Aanbeveling voor de praktijk

Deze studie bevestigt dat cisapride niet effectief is bij de behandeling van ongecompliceerde symptomatische gastro-oesofageale reflux bij kinderen jonger dan 36 maanden. Ook zonder behandeling verdwijnen de refluxklachten meestal spontaan. Geruststellen van de ouders en eventueel indikken van de voeding volstaan. Het gebruik van cisapride is bij ongecompliceerde reflux zelfs tegenaangewezen gezien de potentieel ernstige toxiciteit.

De redactie

1. VANDENPLAS Y, BELLI D, BENHAMOU P, et al. A critical appraisal of current management practices for infant regurgitation: recommendations from a working party. Eur J Pediatr 1997;156:343-57.
2. Withdrawal of troglitazone and cisapride. JAMA 2000;283:2228.
3. Troubles du rythme cardique graves sous cisapride. La Revue Prescrire 2000;20:519-21.
4. VANDENPLAS Y, BELLI D, BENATAR A, et al. The role of cisapride in the treatment of pediatric gastroesophageal reflux. J Ped Gastroenterol Nutr 1999;28:518-28.
5. SHULMAN R, BOYLE T, COLLETTI R, et al. The use of cisapride in children. J Ped Gastroenterol Nutr 1999;28:529-33.
6. AUGOOD C, MACLENNAN S, GILBERT R, LOGAN S. Cisapride treatment for gastro-oesophageal reflux in children. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.
7. SHULMAN R. Cisapride doesn’t work? Don’t go breakin’ my heart! J Pediatr 1999;134:262-4.