Samenvatting

Achtergrond

De werkzaamheid en veiligheid van bèta-blokkers bij oudere hypertensiepatiënten is minder duidelijk gedocumenteerd dan die van diuretica. In 1997 kwam de "Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure" met een nieuwe richtlijn, waarin bèta-blokkers niet langer genoemd worden als eerstelijns- antihypertensivum. Merkwaardigerwijs berust deze verandering ten opzichte van de richtlijn van 1993 niet op nieuw bewijsmateriaal omtrent de werkzaamheid en veiligheid van bèta-blokkers bij ouderen.

Bestudeerde populatie

In de tien geslecteerde gerandomiseerde klinische studies werden 16.164 hypertensieve patiënten van 60 jaar en ouder onderzocht. Zij werden behandeld met diuretica (in totaal 5.884 patiënten) en/of bèta-blokkers (1.521 patiënten) als eerstelijns- antihypertensivum. Follow-up van de patiënten in deze studies was minimaal één jaar (gemiddeld 5 jaar).

Onderzoeksopzet

Systematisch literatuuroverzicht (review) met meta-analyse. Een gerichte zoektocht in MEDLINE beslaat de vakgebieden geneeskunde, verpleegkunde, tandheelkunde, diergeneeskunde, het gezondheidszorgsysteem en elementair biomedisch onderzoek. In MEDLINE vindt men beschrijvingen van artikels uit medische tijdschriften uit de hele wereld van 1966 tot op heden. Zo’n 80% van de referenties verwijst naar Engelstalige artikels. MEDLINE is gratis te raadplegen via PubMed. Andere MEDLARS zijn: Aidsline, Cancerlit, Toxline, Pop(ulation)line, Health, Bioethicsline. URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez">Medline (1966-1998) en Cardline (1986-1997) leverde 791 publicaties op. Slechts tien klinische studies beantwoordden aan de inclusiecriteria (rct met follow-up van minimaal één jaar, behandeling als boven, waarbij de effecten van antihypertensieve behandeling bij ouderen werden onderzocht). Een meta-analyse van gepoolde data is uitgevoerd.

Uitkomstmeting

Het percentage geslaagde behandelingen met het eerstelijns-antihypertensivum (nvdr: dit is niet nader gedefinieerd), evenals de cerebrovasculaire en cardiovasculaire morbi-diteit en mortaliteit en totale mortaliteit zijn onderzocht.

Resultaten

Bij twee derde van de patiënten die werden behandeld met diuretica, was de bloeddruk met monotherapie onder controle te brengen. Minder dan één derde van de patiënten op bèta-blokkers kon afdoende met monotherapie worden behandeld. Behandeling met diuretica was superieur voor alle uitkomsten en gaf een reductie van de kans op cerebrovasculaire èn cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Bèta-blokkers hadden alléén invloed op de cerebrovasculaire uitkomsten. Een effect op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit of totale mortaliteit kon niet worden aangetoond.

Tabel: De resultaten van de meta-analyse. OR (met 95% BI) van cerebrovasculaire en cardiovasculaire uitkomsten voor patiënten behandeld met diuretica en bèta-blokkers met percentage reductie van de Odds ten opzichte van een controlegroep.

Bespreking

Voortgaande op deze meta-analyse beweren de auteurs dat het gebruik van bèta-blokkers als initiële en/of basistherapie voor de behandeling van oudere hypertensiepatiënten (³ 60 jaar) niet langer kan worden verdedigd. Een analyse van de gepoolde gegevens van tien gerandomiseerde studies toont immers aan dat bèta-blokkers als eerstelijnstherapie noch de morbiditeit ten gevolge van coronair hartlijden, noch de cardiovasculaire en totale mortaliteit significant doen afnemen. Een gedeeltelijke verklaring hiervoor zou kunnen liggen in de relatief "zwakke" bloeddrukverlagende werking van bèta-blokkers bij ouderen. Twee derde van alle patiënten die enkel met een diureticum werden behandeld, had een goede bloeddrukcontrole, terwijl dit bij minder dan één derde van alle patiënten, enkel behandeld met een bèta-blokker, het geval was. Bovendien zouden bèta-blokkers ook vaker aanleiding geven tot het optreden van nevenwerkingen. Deze laatste bewering steunt echter voornamelijk op de gegevens van de mrc-studie bij ouderen 1. In deze studie werd de behandeling tweemaal vaker onderbroken omwille van "ernstige" nevenwerkingen bij de patiënten, behandeld met een bèta-blokker, dan bij patiënten die met een diureticum werden behandeld. Hierbij dient echter wel te worden opgemerkt dat deze studie enkelblind was en dat bij een grote groep van patiënten de behandeling met bèta-blokkers onderbroken werd door de behandelende arts omwille van een "traag" polsritme. Het is echter niet onmogelijk dat juist deze patiënten het meeste voordeel zouden hebben ondervonden van een voortgezette behandeling met een bèta-blokker 2.

Alhoewel deze meta-analyse technisch correct werd uitgevoerd, zijn er toch enkele bedenkingen. Deze worden overigens gedeeltelijk door de auteurs zelf aangehaald. Zo is het aantal patiënten dat een bèta-blokker kreeg als initiële therapie (2.040), veel kleiner dan het aantal patiënten dat eerst met een diureticum werd behandeld (4.595). Bovendien kan vertekening (confounding) van de resultaten door gebruik van een tweede (en soms zelfs een derde) geneesmiddel niet worden uitgesloten. In de studies met een bèta-blokker als eerste geneesmiddel nam een groot aantal van de patiënten tevens een diureticum in, terwijl in de studies met een diureticum als initiële therapie een minderheid van de patiënten ook een bèta-blokker nodig had. Daarenboven steunen de gegevens betreffende bèta-blokkers slechts op twee studies, namelijk het mrc-onderzoek 1 en de studie van Coope en Warrender 3, beide gerandomiseerde, maar niet dubbelblinde studies. Ook in het stop-hypertensieonderzoek werden diuretica en bèta-blokkers als eerstelijnstherapie vergeleken 4. Echter, enkel de bloeddrukgegevens en niet de morbiditeits- en mortaliteitsdata werden apart gerapporteerd. Ten slotte werden enkel in de mrc-studie diureticum en bèta-blokker rechtstreeks met elkaar vergeleken op het gebied van bloeddruk èn morbiditeit en mortaliteit.

Een mogelijke verklaring voor het eventuele onvermogen van bèta-blokkers om morbiditeit en mortaliteit te doen afnemen bij oudere hypertensiepatiënten wordt gezocht in het feit dat in hemodynamisch opzicht bèta-blokkers waarschijnlijk niet de meest ideale antihypertensiva zijn voor ouderen. De meeste bèta-blokkers doen de bloeddruk immers dalen via afname van het hartdebiet, terwijl ze de systemische vasculaire weerstand kunnen doen toenemen. Bij oudere hypertensiepatiënten is de gevoeligheid van de bèta-receptoren echter vaak afgenomen en zij vertonen reeds onbehandeld een laag hartdebiet en een hoge perifere weerstand.

De resultaten van deze meta-analyse contrasteren met nationale en internationale richtlijnen betreffende de behandeling van hypertensie, die voor wat de keuze van het initiële antihypertensivum betreft, geen onderscheid maken naargelang de leeftijd van de patiënt (nvdr: de nhg-standaard maakt dit onderscheid wel 9). In de jnc v-richtlijnen werden zowel diuretica als bèta-blokkers aangeraden als eerstelijnstherapie 5. De who/ish-aanbevelingen van 1993 stelden zelfs voor zowel diuretica, bèta-blokkers, angiotensine converting enzyme-inhibitoren, calciumantagonisten als alfa-blokkers als initieel antihypertensivum te gebruiken, echter wel met een voorkeur voor diuretica, gevolgd door bèta-blokkers 6.

In de meest recente richtlijnen, wordt wel onderscheid gemaakt naar leeftijd 7. Bij jonge patiënten en patiënten van middelbare leeftijd kan de medicamenteuze antihyperten-sieve behandeling gestart worden zowel met een bèta-blokker als met een diureticum. Bij ouderen gaat de voorkeur uit naar een diureticum. Bèta-blokkers blijven echter wel de voorkeur genieten bij oudere hypertensiepatiënten die reeds een myocardinfarct doormaakten, aangezien overtuigend bewezen werd dat ze bij deze patiënten de kans op verwikkelingen en plotse dood doen afnemen. Bij ouderen met geïsoleerde systo-lische hypertensie daarentegen genieten diuretica en langwerkende calciumantago-nisten de voorkeur als eerstelijnstherapie, omdat zij in gerandomiseerde studies de morbiditeit en mortaliteit deden afnemen 7,8.

Aanbeveling voor de praktijk

In afwachting van meer specifieke, goed gecontroleerde vergelijkende studies zijn bèta-blokkers minder aangewezen als initiële behandeling van onverwikkelde hypertensie bij ouderen: diuretica zijn de eerste keuze. Bèta-blokkers zijn wel aangewezen bij cardiale aandoeningen 9 en bij patiënten met diabetes mellitus 10.

De redactie

1. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992;304:405-12.
2. Amery A, Celis H, Fagard R, Staessen J, Thijs L. Drug therapy in elderly hypertensive patients: meta-analysis of clinical trials (chapter 6). In: Kikuo Arakawa (eds). Cardiovascular issues in the elderly: focus on hypertension. London: Churchill Livingstone, 1992.
3. Coope J, Warrender TS. Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care. BMJ 1986;293:1145-51.
4. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L, Schertsen B, Ekbom T, Wester PO. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (stop-Hypertension). Lancet 1991;338:1281-5.
5. The Joint National Committee on Detection, Evalu-ation, and Treatment of High Blood Pressure. The fifth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (jnc v). Arch Intern Med 1993;153:154-183.
6. Guidelines Subcommittee of the who/ish Mild Hypertension Liaison Committee. 1992 Guidelines for the management of mild hypertension. Memorandum from a who/ish meeting. Bull who 1993;71:503-17.
7. The Joint National Committee on Detection, Evalu-ation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (jnc v). Arch Intern Med 1997;157:2413-46.
8. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H et al, for the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Morbidity and mortality in the placebo-controlled European Trial of Isolated Systolic Hypertension in the elderly. Lancet 1997;360:757-64.
9. Walma EP, Grundmeijer HG, Thomas S, et al. NHG-Standaard Hypertensie (eerste herziening). Huisarts Wet 1997;40:598-617.
10. UK Prospective Diabetes Study Group (ukpds). Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes:UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-13.