De hier besproken studie is een wiskundig model dat bij hartfalen met verminderde systolische ejectiefractie een voordeel suggereert, maar niet aantoont, van een behandeling die aan de basisbehandeling (een ACE-remmer of sartaan + bètablokker) wordt toegevoegd, met name een combinatie van drie geneesmiddelen uit andere klassen: eplerenon (een MRA), de combinatie sacubitril-valsartan (een ARNi) en dapagliflozine (een SGLT2-remmer). Bovendien vertonen de afzonderlijke studies beperkingen, waardoor het moeilijk is om te bepalen of aan sommige van deze geneesmiddelen een werkelijk nieuw effect kan worden toegeschreven en of ze een aanvaardbare risico-batenverhouding hebben. Deze studie schuift wel hypotheses naar voor die aan de hand van rigoureus uitgevoerde gerandomiseerde klinische studies getoetst moeten worden.

Deze systematische review met meta-analyses van de Cochrane Collaboration werd methodologisch zeer goed uitgevoerd, maar omvat talrijke studies waarvan de methodologische bias moeilijk te beoordelen was. De review stelt dat het gebruik van mineralocorticoïde receptorantagonisten het aantal hospitalisaties voor hartfalen kan verminderen bij patiënten met hartfalen met bewaarde ejectiefractie (HF-BEF), maar gepaard gaat met een toename van het risico van hyperkaliëmie. Het gunstige effect van bèta-blokkers is nog steeds niet duidelijk aangetoond. Wel is duidelijk bewezen dat ACE-inhibitoren en angiotensine-II-antagonisten (sartanen) geen klinisch voordeel opleveren bij HF-BEF. We moeten de resultaten met betrekking tot angiotensinereceptor-neprilysineremmers (ARNi) nog afwachten.

Deze systematische review met meta-analyse van de Cochrane Collaboration toont aan dat een medicamenteuze bloeddrukbehandeling na het doormaken van een TIA of CVA de kans op CVA-recidief en op vasculaire sterfte reduceert. Uit subgroepanalyses blijkt dat het effect enkel statistisch significant is bij patiënten met een hogere initiële systolische bloeddruk (>140 mmHg) en wanneer gekozen wordt voor een diureticum of een ACE-inhibitor. Het nut en de veiligheid van een intensieve bloeddrukbehandeling (met streefwaarde voor systolische bloeddruk lager dan 125 tot 130 mmHg) kan niet aangetoond worden.

Deze systematische review en meta-analyse van placebo- en ‘geen behandeling’- gecontroleerde studies bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie bevestigt nogmaals de hoge kwaliteit van bewijs voor het nut van een lage dosis thiazide-diuretica als primaire cardiovasculaire preventie. Toekomstig vergelijkend onderzoek met antihypertensiva zonder een lage dosis diuretica in een van de onderzoeksarmen is daarom niet langer te verantwoorden.

Deze systematische review met meta-analyses levert geen echt bewijsmateriaal op voor het belang van verschillende geneesmiddelen voor de behandeling van hartfalen met bewaarde linkerventrikelejectiefractie. Ze bevestigt wel het bewijs (beperkte bewijskracht: 1 kleine RCT) van het belang van bèta-blokkers post-myocardinfarct met een linkerventrikelejectiefractie van minstens 40%.

Deze grootschalige observationele studie, waarvan de resultaten met behulp van twee valide methodes gecorrigeerd zijn, suggereert dat bij patiënten met een myocardinfarct zonder hartfalen of zonder linker ventrikel systolische dysfunctie het gebruik van een bèta-blokker gedurende 1 jaar niet gepaard gaat met een daling van de mortaliteit.

Deze rigoureus uitgevoerde meta-analyse met individuele patiëntengegevens toont aan dat bèta-blokkers het risico op globale mortaliteit en hospitalisatie doen dalen bij sinusale patiënten met hartfalen en verminderde ejectiefractie ongeacht de leeftijd en het geslacht. Dit resultaat onderbouwt de aanbeveling om bèta-blokkers ook op te starten en langzaam op te titreren (start low and go slow) bij ouderen en vrouwen.

Op basis van deze systematische review en meta-analyse blijken bèta-blokkers in het huidige tijdperk van reperfusietherapie en secundaire preventie met antiaggregantia en hypolipemiërende middelen niet nuttig te zijn tijdens de acute fase en de eerste weken na een myocardinfarct. Verder onderzoek is echter noodzakelijk naar het effect van een langdurige behandeling met bèta-blokkers.

Deze recente meta-analyse van goede methodologische kwaliteit versterkt de evidentie dat er voor het opstarten van een medicamenteuze behandeling van hypertensie bij patiënten met diabetes mellitus geen echte eerste keuze bestaat. Het medicament dat het best aansluit bij het co-morbiditeitsprofiel van deze patiënt bepaalt de uiteindelijke keuze.

Deze review van de Cochrane Collaboration toont aan dat een startbehandeling met een renine-angiotensine-systeem-inhibitor (RAS-I) minder sterk blijkt te zijn dan een startbehandeling met thiazide om hartfalen en fatale en niet-fatale beroerte te voorkomen bij hypertensiepatiënten. Laaggedoseerde thiaziden blijven dus eerste keuze voor de behandeling van ongecompliceerde hypertensie.

Deze meta-analyse heeft methodologische beperkingen die de interpretatie bemoeilijken. De resultaten tonen het nut aan van ACE-I voor de preventie van micro- en macro-albuminurie en voor een daling in globale mortaliteit bij patiënten met type 1- of type 2-diabetes zonder initieel nierlijden, al dan niet met hypertensie en met een initieel zeer variabel risico. De meta-analyse laat niet toe om de effectgrootte te bepalen in functie van het initiële risico. Voor de andere hypertensiva waaronder de sartanen zijn deze effecten niet aangetoond.

Uit dit observationeel onderzoek kunnen we besluiten dat bèta-blokkers geen gunstig effect hebben op de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen, noch bij patiënten met een acuut myocardinfarct in de voorgeschiedenis, noch bij patiënten met coronaire hartziekte zonder myocardinfarct in de voorgeschiedenis, noch bij patiënten met verhoogd risico van coronaire hartziekte. Ook uit gecontroleerd onderzoek is er nog geen bewijs dat bèta-blokkers voor deze indicaties nuttig zijn.

Deze meta-analyse vergelijkt de werkzaamheid van carvedilol met deze van andere β1-selectieve bèta-blokkers en toont op het vlak van mortaliteit een voordeel aan van carvedilol ten opzichte van metoprolol zonder vertraagde vrijstelling, wat we al wisten naar aanleiding van de COMET-studie. Behalve de winst van metoprololtartraat op het vlak van mortaliteit in één studie, die met haar relatieve gewicht de meta-analyse volledig domineert, kon men bij patiënten met hartfalen voor geen enkel eindpunt een meerwaarde aantonen van carvedilol versus de andere bèta-blokkers. Ook na een acuut myocardinfarct had carvedilol voor geen enkel eindpunt een meerwaarde. Deze meta-analyse brengt geen argumenten aan om de huidige richtlijnen te wijzigen.

Deze studie wijst op de rol van apothekers als begeleiders van een ingestelde therapie. Zij kunnen zich nuttig maken door preventief mogelijke complicaties door voorschrijven of door onvoldoende therapeutische monitoring door artsen, te signaleren via elektronische feedback en aan te vullen met mondeling overleg. Uit deze studie blijkt ook dat deze aanpak een extra kost met zich meebrengt.

De resultaten van deze studie bij volwassenen met frequente migraine-aanvallen tonen aan dat het toevoegen van gedragstherapie en een bèta-blokker aan een bestaande optimale behandeling een gunstig effect heeft in vergelijking met een bèta-blokker in monotherapie of met alleen gedragstherapie of met placebo.

Deze meta-analyse toont aan dat bèta-blokkers bij patiënten met chronisch hartfalen statistisch significant zorgen voor een betere overleving, met een effectgrootte die mogelijk zou kunnen verband houden met de mate van vermindering van de hartfrequentie.

De resultaten van dit observationeel onderzoek tonen aan dat bèta-blokkers (in twee derde van de gevallen cardioselectieve) waarschijnlijk leiden tot een reductie van de mortaliteit en tot minder exacerbaties bij patiënten met een klinische diagnose van COPD (niet spirometrisch) en met gemiddeld weinig exacerbaties (minder dan één op twee patiënten had minstens één exacerbatie gedurende de follow-up van 7,2 jaar).

Deze studie bij oudere patiënten met geïsoleerde systolische hypertensie en een verhoogd cardiovasculair risico toont een voordeel aan van de associatie van benazepril met amlodipine ten opzichte van benazepril met hydrochloorthiazide voor de preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen. Door de methodologische beperkingen en door een verschil in bereikte bloeddrukdaling tussen beide behandelingsgroepen is elke conclusie voor de praktijk onmogelijk.

Deze meta-analyse van niet-recente studies toont aan dat een combinatie van antihypertensiva (thiaziden, bèta-blokkers, calciumantagonisten en ACE-inhibitoren) meer bloeddrukverlaging geeft dan een dosisverdubbeling van één van deze middelen bij patiënten zonder cardiovasculaire co-morbiditeit, maar met blijvende hypertensie onder monotherapie. Omwille van methodologische beperkingen zijn de resultaten van deze meta-analyse echter minder betrouwbaar.

Het ‘oude’ verhaal dat de huisarts zijn patiënt met hypertensie geen laaggedoseerde thiaziden mag ontzeggen, blijft dus een evidentie van het hoogste niveau en is dus nog steeds bijzonder ‘modern’. Dit is trouwens ook de teneur van de herziene Belgische ‘Aanbeveling hypertensie’ (8).

Deze meta-analyse toont geen meerwaarde aan van ß-blokkers voor hartfalen ten opzichte van andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen. In de praktijk is het echter zo dat ß-blokkers voor de behandeling van hypertensie als eerste keuze beter voorzichtig gebruikt worden bij ouderen.

Deze netwerk meta-analyse toont geen statistisch significant verschil in het risico van ontwikkelen van diabetes bij de behandeling van hypertensie tussen ACE-I, de calciumantagonisten, bètablokkers en placebo. Enkel bij gebruik van diuretica is er een geringe toename van het risico. Gericht wetenschappelijk onderzoek naar het ontstaan van diabetes mellitus type 2 bij een antihypertensieve behandeling, in casu diuretica, en de eventuele klinische implicaties hiervan, is nodig. In afwachting hiervan blijven de Belgische richtlijnen en de besluiten van de consensusconferentie van kracht: laaggedoseerde thiazidediuretica zijn eerste keuze bij ongecompliceerde essentiële hypertensie. Bij type 2-diabetes zonder nierlijden zijn laaggedoseerde thiazidediuretica naast de ACE-I (en bij intolerantie hiervan de sartanen) eerste keuze.

Deze meta-analyse besluit dat bèta-blokkers niet in aanmerking komen als eerstekeuzebehandeling van essentiële hypertensie bij 60-plussers. Bij patiënten <60 jaar reduceren bèta-blokkers de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit. Op basis van de huidige evidentie kunnen we concluderen dat bij hypertensiepatiënten <60 jaar bèta-blokkers, naast andere antihypertensiva met dezelfde werkzaamheid en kosten-batenverhouding, eerste keuze blijven in de ambulante praktijk. Bij 60-plussers met essentiële hypertensie zijn bèta-blokkers geen eerste keuze, behalve bij specifieke comorbiditeit (angor, post-myocardinfarct, hartfalen). Er is onvoldoende onderbouwing voor een eventuele voorkeur voor lipofiele bèta-blokkers.

Deze studie toont aan dat bij patiënten met een hoog risico een hyper-tensiebehandeling gebaseerd op amlodipidine, waaraan perindopril kan worden toegevoegd, een betere preventie van cardiovasculaire eindpunten geeft dan een behandeling op basis van atenolol waaraan bendroflumethiazide kan worden toegevoegd. Er is geen significant verschil voor het primaire eindpunt (niet-fataal myocardinfarct en fatale coronaire ischemie) en de resultaten worden beïnvloed door de vroegtijdige stopzetting van de studie en de verschillen in karak-teristieken tussen de onderzoeksgroepen. De significante bloeddruk-verschillen die worden bereikt laten niet toe om conclusies te trekken over de keuze van de behandeling.

Deze meta-analyse over het gebruik van ß-blokkers bij patiënten met primaire hypertensie heeft ernstige methodologische tekortkomingen. Vooral de enorme heterogeniteit van de onderzochte populaties en het feit dat de uitkomsten niet zijn gecorrigeerd voor de bereikte bloeddrukdaling, maken het onmogelijk om hieruit waardevolle besluiten te trekken. Daarom lijkt het aangewezen om verder te steunen op eerder gepubliceerde en goed onderbouwde meta-analyses. Thiazidediuretica en ß-blokkers blijven een eerste keuze bij primaire ongecompliceerde hypertensie. Bij bejaarden is voorzichtigheid geboden bij gebruik van het hydrofiele atenolol.

De auteurs van deze meta-analyse waarschuwen voor een beperkt of zelfs nadelig effect van atenolol in de behandeling van bejaarde patiënten met hypertensie. Er zijn echter belangrijke methodologische beperkingen, waardoor deze conclusie in twijfel kan worden getrokken. De WVVH-Aanbeveling blijft daarom geldig: bij jonge patiënten met ongecompliceerde hypertensie zijn bèta-blokkers, naast thiazidediuretica een eerste keuze. Voor oudere patiënten is verder onderzoek noodzakelijk.

Deze studie toont aan dat bij patiënten met chronisch hartfalen (NYHA-klasse II en III) carvedilol in de bestudeerde dosis (2 x 25 mg/dag) een grotere reductie van mortaliteit geeft dan metoprololtartraat in de bestudeerde dosis (2 x 50 mg/dag). De galenische vorm (snelwerkend) van metoprololtartraat die in deze studie werd gebruikt, is niet beschikbaar in België. Deze studie bevestigt wat reeds bekend is over ß-blokkers bij chronisch hartfalen: metoprolol, bisoprolol en carvedilol verlengen de overleving van patiënten met chronisch hartfalen.

Deze meta-analyse toont aan dat een eenmalige toediening van een lage dosis van een cardioselectieve ß-blokker een beperkte en klinisch weinig relevante weerslag heeft op de longfunctie van patiënten met niet-ernstige vormen van COPD en astma. Het effect is bijna volledig reversibel door de toediening van een ß2-mimeticum. Over de veiligheid van een éénmalige behandeling met een hoge dosis of het langdurig gebruik van een therapeutische dosis kan op basis van deze studie geen uitspraak worden gedaan.

De WVVH-Aanbeveling Hypertensie stelt dat laaggedoseerde (thiazide)diuretica en ß-blokkers eerste keus zijn bij de behandeling van ongecompliceerde hypertensie. De hier besproken meta-analyse onderschrijft de positie van laaggedoseerde diuretica, maar laat niet toe om een uitspraak te doen over de plaats van ß-blokkers.

Bij bejaarden met atriumfibrilleren biedt sinusritmecontrole geen voordeel ten opzichte van kamerfrequentiecontrole, noch wat morbiditeit betreft, noch wat mortaliteit betreft. Bij frequentiecontrole is de kans op nevenwerkingen kleiner. Anticoagulatie dient bij deze hoogrisicopatiënten steeds te worden voortgezet.

De eerste keuze van medicamenteuze therapie voor ongecompliceerde en gecompliceerde hypertensie in de eerste lijn is onomstootbaar een diureticum en/of een bètablokker. Als toevoeging van een derde product nodig is, komen ACE-inhibitoren en calciumantagonisten aan de beurt, wetende dat de calciumantagonisten eventueel minder goed zouden beschermen tegen coronaire hartziekten en hartfalen. De huisarts bereikt de beste resultaten als door zijn behandeling de streefbloeddruk zo dicht mogelijk wordt benaderd.

Het lijkt zinvol om ook aan bejaarde diabetespatiënten ß-blokkers voor te schrijven als secundaire preventie na een acuut myocardinfarct. Verder prospectief en placebogecontroleerd onderzoek dient dit echter hard te maken.

Het is aangewezen om bij patiënten jonger dan 80 jaar met klinisch gestabiliseerd hartfalen (NYHA-klasse II en III) met een linkerventrikel systolische disfunctie (ejectiefractie &#8804; 40%) die behandeld worden met een ACE-inhibitor, een diureticum en eventueel digoxine, voorzichtig een ß-blokker op te starten (carvedilol, bisoprolol, metoprolol slow release). Dit kan thuis door de huisarts in samenspraak met de specialist gebeuren. De contra-indicaties voor een ß-blokker dienen zorgvuldig te worden geëvalueerd. Men zal een voorzichtig titratieschema toepassen waarbij de dosis om de twee weken wordt verdubbeld onder nauwkeurige controle van hartfrequentie, bloeddruk en lichaamsgewicht, tot de streefdosis wordt bereikt. Tijdens het optitreren moet men vooral bedacht zijn op hypotensie, bradycardie, vochtretentie en toename van andere verschijnselen van hartfalen. Van belang is dat de inspanningstolerantie en klachten van dyspnoe en vermoeidheid initieel kunnen verslechteren. Uit deze studie kan niet worden afgeleid of het toevoegen van een ß-blokker aan de standaardbehandeling bij hoogbejaarde patiënten met hartfalen (> 80 jaar) is aan te bevelen.

Ook na deze studie blijft een diureticum of een ß-blokker de eerste keuze bij patiënten met primaire hypertensie (uitgangswaarde van de diastolische bloeddruk =100 mm Hg). Omwille van een negatieve kosten-batenbalans blijft captopril een tweedekeuzepreparaat.

In afwachting van meer specifieke, goed gecontroleerde vergelijkende studies zijn bèta-blokkers minder aangewezen als initiële behandeling van onverwikkelde hypertensie bij ouderen: diuretica zijn de eerste keuze. Bèta-blokkers zijn wel aangewezen bij cardiale aandoeningen 9 en bij patiënten met diabetes mellitus.