Samenvatting

Achtergrond

In guidelines worden astma en COPD meestal genoemd als contra-indicaties voor gebruik van ßblokkers. Omdat cardioselectieve ß-blokkers twintig keer meer affiniteit hebben voor ß1- dan voor ß2-receptoren zouden ze minder aanleiding geven tot bronchoconstrictie.

Methode

Geraadpleegde bronnen

De auteurs zochten in Embase, Medline en CINAHL.

Geselecteerde studies

Gerandomiseerde, blinde, placebogecontroleerde studies die het effect onderzochten van cardioselectieve ß-blokkers bij patiënten met reversibele luchtwegobstructie werden geselecteerd. Reversibele luchtwegobstructie werd gedefinieerd als een stijging met 15% van de éénsecondewaarde (FEV1) na inhalatie van een ß2-agonist, bronchospasme na inhalatie van metacholine of aanwezigheid van astma volgens de criteria van de ‘American Thoracic Society’. Na methodologische beoordeling werden 29 RCT’s geïncludeerd met gegevens over het effect van eenmalig (negentien studies) of continu van drie dagen tot vier weken (tien studies) gebruik van cardioselectieve ß-blokkers op de longfunctie.

Onderzoekspopulatie

In de negentien studies over eenmalige toediening werden 240 patiënten (79% man) onderzocht met een gemiddelde leeftijd van 40,1 jaar (van 19,5 tot 65,1 jaar). Gemiddeld telde elke studie 12,6 patiënten. De tien studies over continu gebruik includeerden tezamen 141 patiënten (77% man) met een gemiddelde leeftijd van 51,3 jaar (gemiddeld 15,4 patiënten per studie).

Uitkomstmeting

Men berekende de verandering van de FEV1,zowel na eenmalige als na dagelijkse inname. Daarnaast vergeleek men de aanwezigheid van symptomen zoals dyspneu, wheezing of astmaexacerbatie en, bij studies die het effect van een dagelijkse toediening onderzochten, ook het wekelijkse gebruik van kortwerkende ß2-agonisten. In subgroepanalyses onderzocht men het effect van verschillende cardioselectieve ß-blokkers met en zonder intrinsieke sympathicomimetische activiteit, het effect bij COPD-patiënten en bij patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit.

Resultaten

Eenmalig gebruik van cardioselectieve ß-blokkers

Vergeleken met placebo daalde de FEV1 gemiddeld 7,46% (95% BI -9,32% tot -5,59%; p<0,001) meer na inname van een cardioselectieve ß-blokker en steeg de FEV1 4,63% (95% BI 2,47% tot 6,78%; p<0,001) meer na gebruik van een ß2-mimeticum. De daling van de FEV1 was 6,5% (95% BI 2,2 tot 10,7) sterker en de stijging na gebruik van een ß2-mimeticum 9,7% (95% BI 5,6 tot 13,7) meer uitgesproken in de groep die cardioselectieve ß-blokkers zonder intrinsieke sympathicomimetische activiteit (ISA) kreeg.

Continue (drie dagen tot vier weken) behandeling met cardioselectieve ß-blokkers

In vergelijking met placebo werd op langere termijn geen significant verschil in FEV1 vastgesteld (-0,42%; 95% BI -3,74 tot 2,91; p>0,2), maar wel een significant betere respons op ß2-mimetica (8,74%; 95% BI 1,96 tot 15,52; p=0,01), vooral in de niet-ISA-groep (12,6%; 95% BI 0,30 tot 25,6; p=0,003). Er was geen significant verschil in optreden van symptomen of gebruik van ß2-mimetica. Men voerde een aparte analyse uit met tien studies die enkel COPD-patiënten includeerden. In acht ervan hadden de deelnemers een comorbiditeit zoals hypertensie. Er was geen significant verschil in FEV1 of optreden van symptomen tussen interventie- of placebogroepen, noch bij eenmalig, noch bij continu gebruik van ß-blokkers.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat cardioselectieve ß-blokkers geen significante toename van de klinische symptomen van een reversibele luchtwegobstructie veroorzaken. Dit geldt ook voor de subgroep van patiënten met COPD. Deze middelen mogen dus niet onthouden worden aan patiënten met milde tot matige reversibele luchtwegobstructie die nood hebben aan deze medicatie omwille van hypertensie, aritmie en hartfalen.

Financiering

Niet vermeld

Belangenvermenging

Niet vermeld

Bespreking

Methodologische bedenkingen

De berekeningen van deze meta-analyse zijn uitgevoerd op relatief kleine en oudere studies (vooral uit de jaren 1970-’80). Het gevolg is dat geen enkele stu-die aan de strengste inclusiecriteria voor deze meta-analyse, zoals de aanwezigheid van een gedetailleerde beschrijving van het randomisatieproces, voldoet. Om toch een aanvaardbare homogeniteit te bekomen, moest een pool van 200 potentiële studies gereduceerd worden tot 29! Het aantal betrokken patiënten is dan ook eerder beperkt en van middelbare leeftijd en niemand vertoont een ernstige en irreversibele longpathologie. De ‘continue behandeling met ß-blokkers’ beslaat toch maar maximum vier weken! Over de eventuele aanwezigheid van comorbiditeit wordt niets gezegd, enkel in geval van de bijkomende COPDstudie! Een overzichtstabel met de karakteristieken van de geïncludeerde patiënten ontbreekt, zodat er ook onduidelijkheid bestaat over de gebruikte dosissen van de ß-blokkers. Alhoewel dit toch een belangrijk element is, wordt hierover in de resultaten niets vermeld. We kunnen onrechtstreeks afleiden dat het over kleinere dosissen moet gaan (equivalent van 50 mg atenolol), want in de bespreking vermelden de auteurs dat het maken van een lineaire regressieanalyse, bedoeld om een indruk te krijgen van het ‘ß-blokkereffect’ bij hogere dosissen, onmogelijk is door het ontbreken van gegevens met hogere dosissen. Wat nog meer opvalt in deze studies is het beperkte aantal deelnemers in de studie op lange termijn. Van de 141 initieel vermelde proefpersonen, konden er in deze analyse 54 (38%) niet worden behouden omdat gegevens over hun FEV1-waarden ontbraken. Daarom telt de tabel die het effect van langduriger gebruik van ß-blokkers op FEV1 weergeeft, slechts 87 deelnemers (43 zonder ISA, 44 met ISA) en de tabel over het effect van de ß2-mimetica slechts 40 (30 zonder ISA en 10 met ISA). Voor het verschil in aantallen tussen deze twee tabellen wordt daarenboven nergens een verklaring gegeven. Als gevolg van deze kleine aantallen zijn de betrouwbaarheidsintervallen van de berekeningen groot en moet men dus de nodige reserve inbouwen bij het interpreteren van dit onderzoeksluik.

Selecte populatie

Deze studie toont aan dat na een eerste toediening van een lage dosis ß-blokker bij een patiënt met astma de longfunctie (FEV1) significant, maar klinisch niet relevant (geen symptoomontwikkeling) daalt met gemiddeld 7,5%. Maar deze daling van de FEV1 wordt min of meer gecompenseerd door een gemiddeld positief effect van 4,6% door de inhalatie van een ß-mimeticum. Voor ß-blokkers met ISA-effect zijn deze fenomenen minder uitgesproken. Dit is het enige bewezen resultaat van deze studie en het geeft voldoende tegenwicht aan vroegere klinische vaststellingen van bronchospasmen na toediening van hoge dosissen niet-selectieve ß-blokkers (1). Maar deze meta-analyse doet enkel uitspraken over kleine dosissen ß-blokkers bij patiënten van middelbare leeftijd en met weinig ernstig astma. Over langetermijnbehandelingen is de bewijsvoering van deze studie volledig ontoereikend. In dit verband blijft het aangewezen om het langdurig gebruik van selectieve ß-blok-kers in geval van astma af te raden. De relatieve contra-indicatie voor het gebruik van selectieve ß-blok-kers in geval van hypertensie, zoals beschreven in de aanbevelingen, blijft dus van toepassing (2). Eveneens blijft het toedienen van een eenmalige hoge dosis van selectieve ß-blokkers in geval van astma twijfelachtig en bestaat hiervoor geen afdoende wetenschappelijke onderbouwing.

Aanbeveling voor de praktijk

Deze meta-analyse toont aan dat een eenmalige toediening van een lage dosis van een cardioselectieve ß-blokker een beperkte en klinisch weinig relevante weerslag heeft op de longfunctie van patiënten met niet-ernstige vormen van COPD en astma. Het effect is bijna volledig reversibel door de toediening van een ß2-mimeticum. Over de veiligheid van een éénmalige behandeling met een hoge dosis of het langdurig gebruik van een therapeutische dosis kan op basis van deze studie geen uitspraak worden gedaan.

De redactie

1. Raine JM, Palazzo MG, Kerr JH, Sleight P. Near-fatal bronchospasm after oral nadolol in a young asthmatic and response to ventilation with halothane. BMJ 1981;382:548-9.
2. De Cort P, Philips H, Govaerts F, Van Royen P. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Hypertensie. Huisarts Nu 2003;32:387-411.