Samenvatting

Achtergrond

In een recent gepubliceerde meta-analyse van Lindholm worden β-blokkers van tafel geveegd als eerstekeuzebehandeling van hypertensie, omdat ze in vergelijking met andere antihypertensiva het risico van CVA zouden verhogen (1). Omdat er sprake was van klinische heterogeniteit, onderzoeken Khan et al. in hun meta-analyse afzonderlijke subgroepen op basis van leeftijd.

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

PubMed (1950 tot 2006) en referentielijsten van eerdere meta-analyses uit MEDLINE en de Cochrane Library. Aanvullend werden Canadese hypertensiespecialisten geraadpleegd.

Geselecteerde studies

Gerandomiseerde klinische studies met β-blokkers als eerstekeuzebehandeling voor hypertensie, die het effect op majeure cardiovasculaire gebeurtenissen (CVA, MI, sterfte) onderzochten, evenals open-label, gerandomiseerde studies waarin de uitkomstmeting geblindeerd was. Studies waarin patiënten werden toegewezen aan combinatietherapie met ‘oudere middelen’ werden opgenomen als minstens 50% van de patiënten in deze arm een β-blokker kreeg. 21 studies met in totaal 145 811 patiënten zijn geïncludeerd.

Bestudeerde populatie

Op basis van de inclusiecriteria van de verschillende studies en de gemiddelde leeftijd van de patiënten werden de studies ingedeeld in twee groepen: patiënten <60 jaar (50 612 ‘jonge’ patiënten uit tien studies) en >60 jaar (95 199 ‘oudere’ patiënten uit elf studies).

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat: een samengesteld cardiovasculair eindpunt (sterfte, niet-fataal hartinfarct of beroerte). Secundaire uitkomstmaten: hartfalen, dood, niet-fataal hartinfarct en beroerte. De resultaten van de intention-to-treat-analyse werden door beide onderzoekers onafhankelijk van elkaar geëxtraheerd. Men gebruikte het random effects model.

Resultaten

In placebogecontroleerde RCT’s was het relatieve risico van een primair eindpunt significant lager met β-blokkers (RR 0,86; 95% BI 0,74 tot 0,99) bij patiënten <60 jaar, maar niet bij de 60-plussers (RR 0,89; 95% BI 0,75 tot 1,05). In vergelijkend onderzoek was er geen verschil tussen β-blokkers en andere antihypertensiva bij jongere patiënten (RR 0,97; 95% BI 0,88 tot 1,07). Bij 60-plussers resulteerde een behandeling met β-blokkers in een significante stijging van het primaire eindpunt (RR 1,06; 95% BI 1,01 tot 1,10) en een verhoogd risico van CVA (RR 1,18; 95% BI 1,07 tot 1,30).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat β-blokkers niet in aanmerking komen als eerstekeuzebehandeling van essentiële hypertensie bij 60-plussers, behalve wanneer er een specifieke indicatie bestaat. Bij patiënten <60 jaar reduceren β-blokkers de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit.

Financiering

Canadian Health Research Foundation, St. Paul’s Hospital Foundation Research New Investigator, Alberta Heritage Foundation for Medical Research en The University of Alberta/Merck Frosst/Aventis Chair in Patient Health Management

Belangenvermenging

Geen belangenvermenging aangegeven

Bespreking

Methodologie

De auteurs van deze meta-analyse hebben een aantal van de tekortkomingen van de meta-analyse van Lindholm (1) opgevangen. Er zijn meer goede hypertensiestudies met β-blokkers opgenomen en door de studiepopulatie op te spitsen in leeftijdscategorieën zijn de groepen statistisch homogeen. Men heeft echter open, vergelijkende en placebogecontroleerde studies samengevoegd. Comorbiditeit en graad van hypertensie zijn niet gerapporteerd. Evenmin weten we welke β-blokkers gebruikt worden of hoe lang de studies duren. Klinische homogeniteit is daarom niet aanwezig en we kunnen alleen uitspraken doen over ‘jongere’ en ‘oudere’ hypertensiepatiënten. De gekozen uitkomstmaten verschillen van die in andere studies. De auteurs verantwoorden hun keuze voor een samengesteld eindpunt door erop te wijzen dat zo een eventuele meerwaarde van een specifiek geneesmiddel niet wordt overschat. Bijvoorbeeld, indien een geneesmiddel specifiek zou beschermen tegen CVA, is de kans op een ander eindpunt bij de ‘beschermde’ mensen alleen maar groter. Deze geselecteerde patiënten zouden dan op langere termijn benadeeld zijn door dit geneesmiddel. Daarom is het eindpunt ‘totale sterfte’ en ‘de som van de andere belangrijker eindpunten voor hypertensiepatiënten’ (hartinfarct, beroerte) volgens de auteurs het belangrijkste. Dat klinkt plausibel.

Stratificatie per leeftijd

Op basis van de fysiopathologie en de resultaten van enkele meta-analyses (2-6) stelde men dat de medicatiekeuze bij hypertensie leeftijdsspecifiek is. Er zijn echter geen RCT’s, waarin de deelnemers per leeftijdsgroep worden gestratificeerd, die dit ondersteunen (7). Bij patiënten jonger dan 60 jaar zou een eerstelijnsbehandeling met β-blokkers gunstig zijn en is het effect niet slechter dan met een ander eerstelijnsantihypertensivum. Let wel dat er in deze meta-analyse vier studies (drie versus diuretica (n=488) en één versus calciumantagonisten of ACE-inhibitoren (n=1 094)) om onduidelijke reden niet betrokken zijn in de berekeningen.

Het plaatje voor 60-plussers ziet er anders uit. Behandeling met een β-blokker reduceert in vergelijking met placebo significant de kans op CVA (RR 0,78; 95% BI 0,63 tot 0,98) en op hartfalen (RR 0,54; 95% BI 0,37 tot 0,81), maar niet op hartinfarct of totale sterfte. Vergeleken met andere antihypertensiva beschermen β-blokkers significant minder tegen CVA (RR 1,18; 95% BI 1,07 tot 1,30), maar dat is niet het geval voor hartinfarct, hartfalen of totale sterfte. Lindholm stelt eveneens vast dat er 19% meer kans is op CVA met een β-blokker dan met een ander antihypertensivum (1). Een fundamentele vergelijking tussen de twee meta-analyses is echter niet mogelijk. Lindholm rapporteert geen samengesteld eindpunt, vergelijkt atenolol met niet-atenolol β-blokkers en analyseert niet op basis van leeftijd. Alhoewel de meta-analyse van Khan et al. meer duidelijkheid schept over het effect van β-blokkers bij jongere patiënten, blijven er nog vragen over subgroepen van ouderen met gecompliceerde hypertensie. De vraag naar de eventuele meerwaarde van de lipofiele β-blokkers is evenmin opgelost (8,9).

De context

In 1998 gooide Messerli (10,11) als eerste de knuppel in het hoenderhok door in een periode dat β-blokkers samen met de thiazidediuretica op de onbetwistbare eerste plaats stonden als startbehandeling voor primaire ongecompliceerde hypertensie, op basis van slechts twee studies (12,13) te stellen dat men bij oudere patiënten moet oppassen. De NHG-Standaard (2003) nam deze boodschap over (14) en in 2004 besloten Carlberg et al. na een meta-analyse van 24 496 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 65 jaar, dat atenolol zelfs geschrapt moest worden (8,9). Dat besluit werd zonder onderbouwing veralgemeend naar alle leeftijden en patiënten! Lindholm deed er nog een schepje bovenop1. Hij besloot dat alle β-blokkers in elke situatie vermeden moeten worden, zonder dat hij hiervoor harde gegevens aandroeg over patiënten van middelbare leeftijd, specifieke patiënten of lipofiele β-blokkers. Het is verwonderlijk dat de NICE-guideline tot dezelfde ‘evidente’ uitspraken komt over een globale aanpak bij hypertensie (15). NICE verwijst de β-blokkers naar de vierde stap! Nochtans toont hun (beperkte) literatuurstudie geen verschil in effect tussen β-blokkers en thiazidediuretica, noch in totale mortaliteit tussen β-blokkers en calciumantagonisten, maar wel een meerwaarde van ACE-inhibitoren en β-blokkers bij jongeren. NICE geeft toe dat de studies eigenlijk onvoldoende power hadden om evidence-based uitspraken te doen over jongere patiënten, specifieke groepen met gecompliceerde hypertensie of behandelingen met andere β-blokkers dan atenolol.

Besluit

Deze meta-analyse besluit dat β-blokkers niet in aanmerking komen als eerstekeuzebehandeling van essentiële hypertensie bij 60-plussers. Bij patiënten <60 jaar reduceren β-blokkers de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit.
Op basis van de huidige evidentie kunnen we concluderen dat bij hypertensiepatiënten <60 jaar β-blokkers, naast andere antihypertensiva met dezelfde werkzaamheid en kosten-batenverhouding, eerste keuze blijven in de ambulante praktijk.
Bij 60-plussers met essentiële hypertensie zijn β-blokkers geen eerste keuze, behalve bij specifieke comorbiditeit (angor, post-myocardinfarct, hartfalen).
Er is onvoldoende onderbouwing voor een eventuele voorkeur voor lipofiele β-blokkers.

1. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should β-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1545-53.
2. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA 2003;289:2534-43.
3. De Cort P. Diuretica blijven de eerste keus bij ongecompliceerde hypertensie. Minerva 2004;3(2):29-31.
4. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003. J Hypertens 2003;21:1055-76.
5. De Cort P. Bloeddrukdaling: de kern van cardiovasculaire risicoreductie. Minerva 2003;2(1):14-5.
6. Turnbull F. Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-35.
7. Weiss R. Review: b-blockers differ in their efficacy for preventing major cardiovascular events in younger and older patients. Evid Based Med 2006;11:168.
8. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684-9.
9. De Cort P. De plaats van atenolol bij hypertensie. Minerva 2005;4(9):150-2.
10. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are β-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? JAMA 1998;279:1903-7.
11. Celis H. Effectiviteit van bèta-blokkers bij oudere hypertensiepatiënten. Huisarts Nu (Minerva) 1999;28(2):77-9.
12. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992;304:405-12.
13. Coope J, Warrender TS. Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care. BMJ 1986;293:1145-51.
14. Walma EP, Grundmeijer HGLM. NHG-Standaard Hypertensie (derde herziening). Huisarts Wet 2003;46:435-49.
15. National Institute of Health and Clinical Excellence. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care. NICE 2006. www.nice.org.uk/CG034