Samenvatting

Achtergrond

Om de streefbloeddruk te bereiken is vaak een combinatie van twee of meer antihypertensiva noodzakelijk. In eerdere hypertensiestudies werd aangetoond dat het preventieve effect van β-blokkers en diuretica op coronaire hartziekte beperkt is. Of nieuwere antihypertensiva zoals calciumantagonisten en ACE-inhibitoren hierop beter scoren is onvoldoende onderzocht.

Bestudeerde populatie

In de studie werden personen geïncludeerd tussen 40 en 79 jaar oud met onbehandelde hypertensie (systolisch >160 mm Hg en/of diastolisch >100 mm Hg) of behandelde hypertensie (systolisch >140 mm Hg en/of diastolisch >90 mm Hg) en met minstens drie van de volgende cardiovasculaire risicofactoren: linker ventrikelhypertrofie, diabetes mellitus type 2, perifere arteriële vaatziekte, voorgeschiedenis van CVA of TIA, mannelijk geslacht, leeftijd >55 jaar, microalbuminurie of proteïnurie, roken, cholesterol/HDL cholesterol >6 en/of familiale voorgeschiedenis van premature coronaire hartziekte. Exclusiecriteria waren onder andere: voorgeschiedenis van myocardinfarct, behandelde chronische angor, CVA in de voorbije drie maanden, triglyceriden >4,5 mmol/l, hartfalen, ongecontroleerde aritmie en belangrijke hematologische of biochemische afwijkingen. In totaal werden 19 257 patiënten, hoofdzakelijk blanke mannen met een gemiddelde leeftijd van 63 jaar waarvan een derde rookte, in de studie opgenomen. De gemiddelde BMI was 29 kg/m2, het gemiddelde totale cholesterol 228 mg/dl en de gemiddelde bloeddruk 164/94,7 (SD 18/10,4) mm Hg. Verder had 27% diabetes, 22% linkerventrikelhypertrofie, 11% een voorgeschiedenis van CVA/TIA en 6% perifere arteriële vaatziekte.

Onderzoeksopzet

In een multicenter, gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek werden de deelnemers verdeeld in een groep die startte met 5 mg amlodipine (n=9 639) en een groep die startte met 50 mg atenolol (n=9 618). Om een streefbloeddruk te bereiken, <140/90 mm Hg voor personen zonder diabetes en <130/80 mm Hg voor personen met diabetes, werd de dosis verhoogd tot 10 mg amlodipine en 8 mg perindopril. De dosis atenolol kon worden verhoogd tot 100 mg en aangevuld met 1,25 tot 2,5 mg bendroflumethiazide. De aanpassing van de behandeling en de registratie van cardiovasculaire gebeurtenissen en nevenwerkingen gebeurde na zes weken, drie maanden, zes maanden en vervolgens om de zes maanden.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was het gecombineerde eindpunt van niet-fataal myocardinfarct en fatale coronaire hartziekte. Secundaire eindpunten waren: primair eindpunt minus stil myocardinfarct, totaal aantal coronaire gebeurtenissen, totaal aantal cardiovasculaire gebeurtenissen en procedures, globale mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit, fataal en niet-fataal CVA, en fataal en niet-fataal hartfalen. Tertiaire eindpunten waren: stil myocardinfarct, onstabiele angor, chronische stabiele angor, perifere arteriële vaatziekte, levensbedreigende aritmieën, ontwikkeling van diabetes of nierlijden en de effecten op primair eindpunt en alle cardiovasculaire gebeurtenissen en procedures in subgroepen. Post-hoc werden nog twee gecombineerde eindpunten bijgevoegd: cardiovasculaire mortaliteit plus niet-fataal myocardinfarct en CVA en het primaire eindpunt plus coronaire revascularisatie. De analyses werden uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

Na een mediane follow-up van 5,5 jaar werd de studie vroegtijdig stopgezet. Slechts 109 patiënten (1%) staakten de studie. Op het einde van de studie was de gemiddelde bloeddruk gedaald tot 136,1/77,4 mm Hg (SD 15,4/9,5) in de amlodipinegroep versus 137,7/79,2 mm Hg (SD 17,9/10,0) in de atenololgroep. Gedurende gans het verloop van de studie was de bloeddruk 2,7/1,9 mm Hg lager in de amlodipine- versus de atenololgroep (p<0,0001). Op het einde van de studie nam 78% van de patiënten twee antihypertensiva (15% in de amlodipineversus 9% in de atenololgroep had monotherapie). Er was een cross-over van 16% in de amlodipinegroep en 26% in de atenololgroep. Minder patiënten (429 versus 474) in de amlodipine- versus de atenololgroep bereikten het primaire eindpunt, maar het verschil was niet significant (HR 0,90; 95% BI 0,79 tot 1,02; p=0,1052). Behalve voor fataal en niet-fataal hartfalen kwamen alle secundaire eindpunten minder voor in de amlodipine groep (zie tabel). Instabiele angor, perifere arteriële vaatziekte en ontwikkeling van diabetes kwamen significant minder voor in de amlodipinegroep (respectievelijk 32%, 35% en 30%). Er waren ook minder post hoc eindpunten in de amlodipinegroep. Het aantal patiënten dat stopte omwille van nevenwerkingen was gelijk in beide groepen. Hoest, gewrichtszwelling en perifeer oedeem werden significant vaker gerapporteerd in de amlodipinegroep en duizeligheid en moeheid vaker in de atenololgroep.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat een behandeling met amlodipine en perindopril meer majeure cardiovasculaire gebeurtenissen voorkomt en minder diabetes induceert dan een behandeling met atenolol en bendroflumethiazide. Op basis van de resultaten van eerdere studies kunnen deze effecten niet volledig worden verklaard door een betere bloeddrukcontrole. Deze resultaten hebben implicaties voor de optimale keuze van een combinatie van antihypertensiva.

Financiering

Pfizer, Servier Research Group, Leo Laboratories en Solvay Health Care

Belangenvermenging

De auteurs waren consulenten en ontvingen reisvergoedingen, honoraria voor spreekbeurten en fondsen voor onderzoek van één of meerdere farmaceutische firma’s die antihypertensiva of hypolipemiërende medicatie op de markt brengen of financiële steun van Pfizer in het kader van de ASCOT-studie.

Bespreking

Atenolol goede keuze?

In meta-analyses van trials die actieve antihypertensieve medicatie vergeleken met placebo of geen behandeling, is aangetoond dat de incidentie van CVA met ongeveer 40% vermindert met de actieve medicatie en overeenkomt met wat men op basis van epidemiologisch onderzoek kan verwachten (1,3,4). De invloed op coronaire hartziekte is beperkt tot ongeveer 15% en dat is minder dan verwacht kan worden op epidemiologische gronden. Het tekort wordt toegeschreven aan mogelijke nadelige effecten van de antihypertensiva die men in de trials gebruikte, namelijk diuretica en β-blokkers, op coronaire aandoeningen. Vandaar de interesse om de nieuwere klassen van antihypertensiva te vergelijken met de oudere klassen. De ASCOT-BPLA-studie is een van dergelijke trials. Voortgaande op recente metaanalyses waarin werd aangetoond dat atenolol (1,2) en β-blokkers in het algemeen (3,4) minder werkzaam blijken dan andere klassen voor de preventie van cardiovasculaire verwikkelingen bij patiënten met hypertensie, zou men post hoc kunnen besluiten dat atenolol niet het meest geschikte referentieproduct is. Het protocol van de studie was echter opgesteld vóór 1998, toen de rol van β-blokkers in de behandeling van hypertensie nog niet ter discussie stond. Terwijl in de andere trials de eventuele bijkomende medicatie dezelfde was in de verschillende armen, kon in de ASCOT-trial perindopril worden toegevoegd aan amlodipine en bendroflumethiazide plus kalium aan atenolol voor een betere bloeddrukcontrole. De derdelijnsbehandeling was dezelfde in de twee armen. Het gaat hier dus eerder om een vergelijking van behandelingsstrategieën dan om een vergelijking van eerstelijnsbehandelingen.

Power onvoldoende

De incidentie van het primaire eindpunt, coronaire sterfte en niet-fataal infarct inclusief stil infarct, was 10% lager in de amlodipinegroep dan in de atenololgroep, doch het verschil was niet significant. Hierbij moet rekening worden gehouden met het feit dat de trial vroegtijdig werd gestopt, omdat bij een vooraf geplande interimanalyse de mortaliteit en een aantal andere secundaire eindpunten significant minder vaak optraden in de amlodipinegroep. Op dat ogenblik was het vooropgestelde aantal primaire eindpunten echter niet bereikt, zodat de studie in feite een te lage power had voor dit eindpunt. De auteurs suggereren dat de lagere incidentie van het primaire eindpunt verklaard kan worden door meer coronaire revascularisaties als gevolg van de agressievere aanpak van coronair lijden in de loop van de trial en door het toegenomen gebruik van statines. Door in een post hoc analyse coronaire Minerva revascularisatie te includeren in het primaire eindpunt, werd wel een significante reductie van 14% (p<0,01) genoteerd. Naar analogie met het eindpunt van vele andere trials analyseerden de auteurs post hoc ook de combinatie van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct en CVA en vonden een 16% lagere incidentie in de amlodipinegroep (p<0,001).) Hierbij moeten een aantal opmerkingen worden gemaakt. Het voortijdig stoppen van de trial omwille van significante verschillen in secundaire eindpunten kan resulteren in een overschatting van de gevonden verschillen. De relatieve verschillen tussen de twee armen zijn wel significant, maar het absolute voordeel van de ene arm ten opzichte van de andere is eerder klein. Het is voorlopig ook onduidelijk wat de invloed is van de voorafgaande medicatie op de resultaten: 80% van de patiënten gebruikte reeds antihypertensiva vóór randomisatie, waarna plots werd overgeschakeld op de studiemedicatie.

Interpretatie van de resultaten

Ondanks dat het primaire eindpunt niet significant gereduceerd was, lijken de resultaten erop te wijzen dat de behandeling gebaseerd op amlodipine meer cardiovasculaire verwikkelingen verhindert dan atenolol. Hoe kan dit verklaard worden? Enerzijds zou atenolol minder cardiovasculaire protectie bieden dan andere antihypertensiva (1,2). Anderzijds werden in de ASCOT-trial een aantal verschillen vastgesteld tussen de twee groepen. In de amlodipinegroep waren de conventioneel gemeten bloeddruk (zowel systolisch als diastolisch), het gewicht, de triglyceriden en de glycemie significant lager dan in de atenololgroep. De creatininemie, de hartfrequentie, de kaliëmie en het HDL-cholesterol waren hoger in de amlodipinegroep. Een aantal van deze factoren hebben hoogst waarschijnlijk een rol gespeeld in het verschil in preventief effect. In een tweede artikel onderzochten de auteurs de invloed van deze factoren op twee eindpunten, op het primaire eindpunt plus revascularisatie en op CVA (5). Voor het eerste eindpunt werd na correctie voor deze factoren de 14% lagere incidentie (p<0,01) in het voordeel van de amlodipinegroep gereduceerd tot een niet-significante reductie van 6% (p=0,35). Voor CVA daalde de reductie van 23% (p<0,001) naar 13% (p=0,14). Na correctie voor covariabelen was er dus enkel nog een niet-significante tendens in het voordeel van de amlodipinegroep. We moeten er ook rekening mee houden dat de verschillende metingen maar momentopnames zijn en dat elke statistische correctie zijn beperkingen heeft. Gebaseerd op het verband tussen bloeddrukdaling en verwikkelingen aangetoond in meta-analyses van vroegere trials, kunnen we zelfs besluiten dat de verschillen in complicaties tussen de twee armen vrijwel volledig verklaard kunnen worden door de verschillen in bloeddruk (6). Een belangrijke bevinding is ten slotte de lagere incidentie van diabetes in de amlodipinegroep. Misschien dat dit op korte termijn weinig heeft bijgedragen tot het verschil in eindpunten, maar op langere termijn is het mogelijk een voordeel. Op basis van observationele data is immers gesuggereerd dat door medicatie uitgelokte diabetes op langere termijn dezelfde nadelige effecten heeft als diabetes die aanwezig is bij aanvang van de studie (7).

Besluit

Deze studie toont aan dat bij patiënten met een hoog risico een hypertensiebehandeling gebaseerd op amlodipidine, waaraan perindopril kan worden toegevoegd, een betere preventie van cardiovasculaire eindpunten geeft dan een behandeling op basis van atenolol waaraan bendroflumethiazide kan worden toegevoegd. Er is geen significant verschil voor het primaire eindpunt (niet-fataal myocardinfarct en fatale coronaire ischemie) en de resultaten worden beïnvloed door de vroegtijdige stopzetting van de studie en de verschillen in karakteristieken tussen de onderzoeksgroepen. De significante bloeddrukverschillen die worden bereikt laten niet toe om conclusies te trekken over de keuze van de behandeling.

1. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH, et al. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684-9.
2. De Cort P. De plaats van atenolol bij hypertensie. Minerva 2005;4(9):150-2.
3. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are β-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA 1998;279:1903-7.
4. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should β blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1545-53.
5. Poulter NR, Wedel H, Dahlöf B, et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005;366:907-13.
6. Staessen JA, Birkenhäger WH. Evidence that new antihypertensives are superior to older drugs. Lancet 2005;366: 869-70.
7. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension 2005;43:963-9.

Amlodipine: Amlor®

Atenolol: Tenormin®

Bendroflumethiazide: Niet verkrijgbaar in België.

Perindopril: Coversyl®