Samenvatting

Achtergrond

Sinds dertig jaar worden in diverse richtlijnen ß- blokkers aanbevolen als eerstelijnsbehandeling voor ongecompliceerde essentiële hypertensie (1,2). Goed uitgevoerde RCT’s en recente meta-analyses konden de superioriteit van ‘nieuwere middelen’ niet aantonen (3-7). Nochtans zou men aan de hand van de meta-analyses van Messerli (8) en Carlberg (9,10) kunnen twijfelen aan het nut van atenolol in de behandeling van hypertensie. Lindholm et al. trachten aan de hand van hun metaanalyse de waarde van de ß-blokkers bij de behandeling van hypertensie vast te leggen.

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

De auteurs zochten in de Cochrane Library en PubMed naar systematische reviews en RCT’s over de behandeling van hypertensie met ß-blokkers.

Geselecteerde studies

Alle RCT’s waarin minstens de helft van de geïncludeerde patiënten een ß-blokker als eerstekeuzebehandeling voor primaire hypertensie kreeg en waarin men het effect hiervan op totale mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit onderzocht, kwamen in aanmerking voor inclusie. Uiteindelijk werden dertien studies (n=105 951) behouden, waarvan zeven (n=27 433) het effect van een ß-blokker vergeleken versus placebo of geen behandeling.

Onderzoekspopulatie

De gemiddelde leeftijd van de patiënten varieerde van 45 tot 76 jaar en de bloeddruk bij aanvang schommelde tussen 150/87 mm Hg en 195/102 mm Hg. De duur van de follow-up varieerde van 2,1 tot tien jaar.

Uitkomstmeting

Vóór analyse verdeelde men de studies in twee groepen: studies die ß-blokkers vergeleken met andere antihypertensiva enerzijds, en met placebo of geen behandeling anderzijds. In deze twee groepen berekende men de totale sterfte en de incidentie van beroerte en acuut myocardinfarct voor alle ß-blokkers en voor drie subgroepen: patiënten die andere ß-blokkers dan atenolol kregen; patiënten die ß- blokkers of diuretica als eerste keus kregen, maar minstens 50% ß-blokkers; en patiënten die atenolol kregen. Het effect op hartfalen en cardiovasculaire sterfte werd uiteindelijk niet behouden, omdat meerdere studies hierover onvoldoende gegevens vermelden. Bij aanwezigheid van statistische heterogeniteit werd de analyse uitgevoerd volgens het random-effectsmodel.

Resultaten

Met alle ß-blokkers samen versus andere behandelingen stijgt het risico op CVA met 16% (RR 1,16; 95% BI 1,04 tot 1,30). Voor acuut myocardinfarct (RR 1,02; 95% BI 0,93 tot 1,12) en voor totale sterfte (RR 1,03; 95% BI 0,99 tot 1,08) is er geen verschil tussen ß-blokkers en andere behandelingen. De toename in CVA-risico is het grootst met atenolol (RR 1,26; 95% BI 1,15 tot 1,38). In de ‘niet-atenolol’-studies daarentegen waren de resultaten voor CVA door de lage incidentie van CVA niet conclusief. Met alle ß- blokkers samen versus placebo daalt het risico op CVA met 19% (RR 0,81; 95% BI 0,71 tot 0,93). Er was geen verschil tussen placebo en ß-blokkers voor acuut myocardinfarct en totale sterfte.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat in vergelijking met andere antihypertensiva ß-blokkers de kans op CVA verhogen en daarom niet meer in aanmerking komen als eerstelijnsmiddel in de behandeling van patiënten met primaire hypertensie of als referentiemiddel voor verdere RCT’s.

Financiering

De studie werd gefinancierd met een onderzoeksbeurs van de provincie Västerbotten, Zweden.

Belangenvermenging

Lindholm is voorzitter van de ‘International Society of Hypertension’ (ISH) en zetelde in de stuurgroepen van heel wat grote hypertensiestudies. Carlberg was medecoördinator van de ASCOT-studie. Alle auteurs zaten in de werkgroep over ‘Moderately Elevated Blood Pressure 2001-4’ van het ‘Swedish Council on Technology Assessment in Health Care’.  

Bespreking

Er zijn enkele prangende vragen over het gebruik van ß-blokkers in de behandeling van hypertensie waarop de clinicus dringend en duidelijk een antwoord verwacht. Wat is de plaats van ß-blokkers in de behandeling van hypertensie? Heeft behandeling met atenolol een minder gunstig effect bij ouderen, en zo ja, voor welke subgroepen of specifieke situaties geldt dit? Kan dit eventuele ongunstige effect van atenolol gegeneraliseerd worden naar alle ß-blokkers? Laten we de meta-analyse door deze bril bekijken.

Klinische heterogeniteit van geïncludeerde studies

Het valt op dat de inclusiecriteria bijzonder vaag zijn, ze bestaan eigenlijk nauwelijks. Op die manier bekomt men een zeer heterogene populatie met betrekking tot leeftijd (een gemiddelde leeftijd of verdeling volgens geslacht zijn niet berekend), graad van hypertensie (gegevens ontbreken), ernst van comorbiditeit en geassocieerde pathologie (niet systematisch vermeld), bloeddrukdalingen (enkel vermeld voor de individuele studies), studieopzet (vier open studies, zes placebogecontroleerde en zestien vergelijkende studies) en gebruikte antihypertensiva (vijf studies met drie verschillende thiaziden, zeven studies met zes verschillende calciumantagonisten, drie studies met telkens een andere ACE-inhibitor en één studie met sartanen). Vergeleken met de vorige meta-analyse van Carlberg et al. is de INVEST-studie toegevoegd (11), die door Carlberg juist geëxcludeerd was omdat ze is opgezet om combinaties van antihypertensiva met elkaar te vergelijken. Dit is ook het geval in de eveneens toegevoegde ASCOT-trial (12). En alsof deze studiesamenstelling nog niet verwarrend genoeg is, voegen de auteurs er nog een groep van vier ‘gemengde studies’ aan toe, die verschillende eerstelijnsmedicatiegroepen samenbrengen met als enige inclusiecriterium dat minstens 50% van de behandelde patiënten een ß-blokker krijgt. Van deze vier studies hebben er drie een open-labelopzet. De NORDIL-studie (13) bijvoorbeeld, is opgezet om diltiazem te vergelijken met andere middelen en de onderzoekers van de CONVINCE-studie (14) mochten gewoon zelf kiezen tussen verapamil, atenolol of hydrochlorothiazide!

Het is zonder meer duidelijk dat deze meta-analyse klinisch enorm heterogeen is. De statistische heterogeniteit is regelmatig significant. Dit geldt ook voor het belangrijkste resultaat, namelijk dat ß-blokkers significant slechter scoren op preventie van CVA. Uit deze vergaarbak van rariteiten een steekhoudende conclusie trekken, is geen sinecure. Nochtans doen de auteurs dit zonder probleem!?

Invloed van bloeddrukdaling niet opgenomen in analyse

Een andere belangrijke beperking is dat de uitkomsten niet gecorrigeerd zijn voor de bekomen bloeddrukdaling. Het is de grote verdienste van de meta-analyse van Staessen et al. (5) dat bij het vergelijken van verschillende behandelingsstrategieën gecorrigeerd is voor de individuele bloeddrukdaling per ingestelde behandeling. Op die manier konden twee belangrijke conclusies worden getrokken: de ‘nieuwere’ middelen zijn niet beter dan de ‘oudere’ en het is vooral de bloeddrukdaling die bepalend is voor de uitkomst. Elke daling van 2 mm Hg komt overeen met 15% reductie van het risico van CVA, ongeacht het gebruikte antihypertensivum! Helaas kon Staessen geen uitspraken doen over het effect van de ß-blokkers als groep, aangezien deze steeds in combinatie met diuretica zijn beschouwd. De auteurs van deze meta-analyse doen niet de moeite om uitkomsten te correleren aan bekomen bloeddrukdalingen. Maar ze moeten wel toegeven dat in de twee studies met een substantieel verschil in bloeddrukdaling dit overeenkomt met het beste therapeutisch effect voor de ß-blokkers.

Meta-analyse versus eerdere grote hypertensietrials?

Er zijn drie belangrijke meta-analyses (3-5) die rond de eeuwwisseling unaniem, zij het met lichte nuances, elke scepticus konden overtuigen dat de ‘nieuwere’ middelen (calciumantagonisten en ACE-inhibitoren) niet beter waren dan de ‘oudere’ geneesmiddelen (thiaziden in kleine dosissen en ß-blokkers). Uiteindelijk toont de meta-analyse van Psaty (6) duidelijk aan dat er geen significant verschil bestaat tussen ß-blokkers en lage dosissen diuretica voor totale sterfte, sterfte door cardiovasculaire aandoeningen, coronaire ziekten en CVA. Zelfs voor preventie van hartfalen scoorden diuretica niet significant beter (RR 0,83; 95% BI 0,68 tot 1,01). Enkel voor de som van alle cardiovasculaire gebeurtenissen zijn lage dosissen diuretica beter dan ß-blokkers (RR 0,89; 95% BI 0,86 tot 0,98). Let wel dat bij Psaty de ß-blokkers voor alle eindpunten significant beter scoren dan placebo en dat dit in deze meta-analyse van Lindholm enkel aangetoond kan worden voor preventie van CVA.

Eerdere meta-analyses (8,9) waarschuwen voor een beperkt tot nadelig effect van atenolol bij bejaarde patiënten. Maar de studies die hierop wijzen zijn gebrekkig samengesteld en niet conclusief voor patiënten met ongecompliceerde hypertensie op middelbare leeftijd. Bij bejaarden is enkel het hydrofiele atenolol onderzocht. Door de grote heterogeniteit van de studies kunnen we ook geen uitspraken doen over de plaats van ß-blokkers bij gecompliceerde hypertensie. Dit is een belangrijke vraag omdat men heeft kunnen aantonen dat bij patiënten met hartfalen en postmyocardinfarct het toevoegen van ß-blokkers aan een bestaande behandeling een gunstig effect heeft op mortaliteit en hospitalisaties (15,16).

Leren we iets nieuws uit deze meta-analyse?

Bijna niet, want ook in deze meta-analyse zijn de studies met atenolol in de meerderheid (n=67 409 ofwel 68%) en zou analyse van de niet-atenolol ß-blokkers des te belangrijker kunnen zijn. Echter, voor een subgroepanalyse voor lipofiele ß-blokkers zijn er te weinig patiënten (n=9 004) en dus ook te weinig eindpunten (77 CVA’s) beschikbaar. Zo blijft de vraag of lipofiele ß-blokkers (propranolol, mesoprolol, bisoprolol, carvedilol, nebivolol) beter zouden scoren dan het hydrofiele atenolol, nog steeds onbeantwoord. Er is wel een hypothese in het voordeel van de lipofielen, die stelt dat vetoplosbare ß-blokkers gemakkelijker de bloed-hersenbarrière doorbreken en zo hun ß-blokkerende werking maximaal kunnen uitvoeren. Er moet alleszins een verklaring zijn waarom deze ß-blokkers een gunstig resultaat tonen postmyocardinfarct (11) en als adjuvante therapie bij gestabiliseerde patiënten met hartfalen (12).

Deze meta-analyse helpt ons niet veel verder. Ze leert ons niets over het gebruik van ß-blokkers bij niet-gecompliceerde essentiële hypertensie. Evenmin leert ze ons iets over eventuele indicaties in bepaalde patiëntengroepen (jongeren, hyperkinetische circulatie, ouderen, na myocardinfarct, bij hartfalen, enzovoort). Of de eventuele problemen met atenolol ook gelden voor de andere ß-blokkers, is evenmin opgehelderd. Dus alle op voorhand gestelde vragen kunnen vooralsnog niet worden beantwoord en verder wetenschappelijk onderzoek is dringend nodig om dit uit te klaren. In afwachting moeten we nog steeds stellen dat ß-blokkers, na de thiazidediuretica in lage dosissen, een eerstekeuzebehandeling blijven bij patiënten met primaire ongecompliceerde hypertensie. Bij ouderen komen specifieke patiëntengroepen (postmyocardinfarct, gestabiliseerd hartfalen) voor behandeling met ß-blokkers eerder in aanmerking en gebruikt men waarschijnlijk bij voorkeur een lipofiel product.

Besluit

Deze meta-analyse over het gebruik van ß-blokkers bij patiënten met primaire hypertensie heeft ernstige methodologische tekortkomingen. Vooral de enorme heterogeniteit van de onderzochte populaties en het feit dat de uitkomsten niet zijn gecorrigeerd voor de bereikte bloeddrukdaling, maken het onmogelijk om hieruit waardevolle besluiten te trekken. Daarom lijkt het aangewezen om verder te steunen op eerder gepubliceerde en goed onderbouwde meta-analyses. Thiazidediuretica en ß-blokkers blijven een eerste keuze bij primaire ongecompliceerde hypertensie. Bij bejaarden is voorzichtigheid geboden bij gebruik van het hydrofiele atenolol.

1. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-53.
2. De Cort P, Philips H, Govaerts F, Van Royen P. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Hypertensie. Huisarts Nu 2003;32:387-411.
3. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2000;356:1949-54.
4. Neal B, MacMahon S, Chapman N; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and other bloodpressure- lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955-64.
5. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001;358:1305-15.
6. Psaty BM, Lumley T, Fürberg CD, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA 2003;289:2534-43.
7. De Cort P. Diuretica blijven de eerste keus bij ongecompliceerde hypertensie. Minerva 2004;3(2):29-31.
8. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA 1998;279:1903-7.
9. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH, et al. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684-9.
10. De Cort P. De plaats van atenolol bij hypertensie. Minerva 2005;4(9):150-2.
11. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290:2805-16.
12. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
13. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359-65.
14. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003;289:2073-82.
15. Freemantle N, Cleland J, Young P, et al. Beta Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999;318:1730-7.
16. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353:2001-7.