Samenvatting

Achtergrond

Ongeveer 5% van de nieuwe gevallen van borstkanker bij vrouwen is erfelijk, dit wil zeggen dat deze vrouwen een genmutatie hebben geërfd die predisponeert tot kanker. Momenteel zijn twee genen geassocieerd met erfelijke borstkanker bekend: BRCA1 werd in oktober 1994 gevonden en BRCA2 in december 1995. De beide BRCA-genen produceren een eiwit dat betrokken is bij het herstellen van beschadigd DNA. Een mutatie in één van de genen verstoort de herstelfunctie en kan via een nog onbekend mechanisme leiden tot kanker. Men schat dat in de algemene populatie de verschillende BRCA1/BRCA2-mutaties met een frequentie van 1/1.000 (0,1%) voorkomen. Bij bepaalde bevolkingsgroepen zoals de Ashkenazi-joden is de frequentie echter veel hoger, rond de 1/50 (2%).

Onderzoeksopzet

Literatuuronderzoek naar publicaties rond de trefwoorden "genetic breast screening", "BRCA1" en "BRCA2". Er werd gezocht in Medline van januari 1990 tot mei 1998. In de bibliografieën van gevonden artikels werd gezocht naar andere relevante publicaties.

Resultaten

Het risico dat een vrouw op haar 70ste jaar borstkanker heeft ontwikkeld, wordt bij BRCA-carriers geschat op 56-85%. Het risico op ovariumkanker (op 70 jaar) wordt BRCA1/2-genmutatie dragen, hebben een risico van 8-16% op het ontwikkelen van prostaatkanker tegen de leeftijd van 70 jaar. Ongeveer 6% van de mannelijke BRCA2-dragers zal borstkanker ontwikkelen.

Vrouwen met erfelijke borstkanker krijgen over het algemeen op jongere leeftijd kanker; in de bevolking ontstaat slechts 2% van de borstkankers voor de leeftijd van 50 jaar, bij erfelijke borstkanker is dit 60%.

Er zijn geen RCT’s gepubliceerd over de aanpak van geïdentificeerde BRCA-carriers. De meeste aanbevelingen zijn uitsluitend gebaseerd op "expert opinion" (zie tabel).

De auteurs concluderen dat de huisarts een belangrijke rol speelt bij het identificeren van patiënten die in aanmerking komen voor BRCA1/2-onderzoek en bij het begeleiden van BRCA1/2-dragers. prospectief onderzoek is nodig om de effectiviteit van de aanpak van BRCA1/2-dragers vast te stellen.

* Beperkt bewijs: niet afkomstig van RCT’s, maar cohort of case-control studies, of goed uitgevoerd beschrijvend onderzoek.

Tabel: Aanbevelingen voor de aanpak van dragers van BRCA-genmutaties met vermelding van de bewijskracht van de aanbeveling (bron: Heisey RE, et al.)

Bespreking

De eerste bedoeling van deze literatuurstudie was een strategie aan te reiken die de huisarts moet toelaten kandidaten voor BRCA1/2-testing te identificeren. In hun conclusies gaan de auteurs echter niet verder dan te stellen dat hier een vitale rol voor de huisarts is weggelegd en dat hij die moet kunnen opnemen. Het is nochtans mogelijk een concrete strategie voor te stellen.

Men kan families in aanmerking nemen voor BRCA1/2-screening zodra er twee symptomatische eerstegraadsverwanten zijn, hetzij twee borstkankers waarbij één diagnose voor de leeftijd van 50 jaar werd gesteld, hetzij één borstkanker en één ovariumkanker (omdat familiale ovariumkanker minder leeftijdsgebonden is). Wanneer we in dit verband van "eerstegraadsverwanten" spreken, dan worden mannen niet meegeteld omdat de kans op het ontwikkelen van een kanker bij hen beduidend lager ligt. Twee zusters of moeder en dochter zijn dus eerstegraadsverwanten maar ook tante en nicht of grootmoeder en kleindochter, indien de verbindende persoon een man is. Deze criteria werden in de Belgische situatie getest en bruikbaar bevonden 1. Indien in dergelijke familie een patiënt met borst- en ovariumkanker een bloedstaal (3 x 10 cc EDTA) voor dit doel laat afnemen, dan kan screening van de genen BRCA1 en BRCA2 gebeuren. Het is pas na de identificatie van de specifieke mutatie die in die welbepaalde familie wordt overgeërfd, dat individuele testing mogelijk wordt. Dit punt wordt naar ons aanvoelen onvoldoende duidelijk weergegeven in het artikel van heisey et al.

Wordt in de familie geen mutatie geïdentificeerd, dan is geen individuele testing mogelijk. Er kan dan wel een aan de familiale voorgeschiedenis aangepast schema van periodieke onderzoeken worden voorgesteld. Soms is verder laboratoriumonderzoek aangewezen. Zo werden enkele Vlaamse families opgenomen in een internationaal onderzoek om een gen te vinden dat het familiaal voorkomen van borstkanker zou kunnen verklaren bij afwezigheid van een mutatie van BRCA1 en BRCA2 (als dit gen bestaat en als het een dezer jaren wordt gevonden, zal het waarschijnlijk BRCA3 worden genoemd).

In België zijn momenteel 31 mutaties bekend. Deze zijn getraceerd door te vertrekken van twee symptomatische eerstegraadsverwanten. Hoeveel mutatiedragers er in België bestaan, is niet bekend. Hoeveel van deze dragers uiteindelijk kanker ontwikkelen, m.a.w. wat de penetrantie van het gemuteerde gen is, vormt het onderwerp van onderzoek aan het oncologisch centrum van de VUB.

Het tweede doel van het artikel, zoals de auteurs dit zelf vooropstellen, is het bespreken van wat dragerschap van een BRCA1/2-mutatie voor gevolgen heeft en het geven van aanbevelingen over wat er dan met die patiënten die drager blijken te zijn, moet gebeuren. We zijn het volledig eens met de auteurs wanneer zij op dit punt in hun conclusie stellen dat onderzoek hier dringend is gewenst.

Heisey et al. stellen voor de patiënten naar een gespecialiseerd multidisciplinair team te verwijzen. Dit kan ook in ons land gebeuren. De verschillende preventie opties (bijvoorbeeld jaarlijkse mammografie, zesmaandelijks klinisch borstonderzoek en maandelijks borstzelfonderzoek versus profylactische mastectomie) kunnen dan met de patiënten worden besproken. Een schema van periodieke onderzoeken, aangepast aan de familiale geschiedenis, kan door het familiale kankerteam aan de huisarts worden overgemaakt die goed geplaatst is om dit te volgen. Er bestaan reeds enkele familiale kankerteams in België. Zij maken niet noodzakelijk deel uit van een dienst menselijke genetica maar situeren zich bijvoorbeeld in een oncologisch centrum.

Wat de toekomst betreft, laat zich voorzien dat genetische testen verder in aantal en belang zullen toenemen en dat de trend om deze testen ook buiten genetische centra aan te bieden, zich verder zal doorzetten. In het licht hiervan kan het niet alleen voor de patiënt maar ook voor de huisartsen als beroepsgroep van belang zijn dat ze hun rol in het verstrekken van testing voor erfelijke borstkanker degelijk invullen.

Aanbeveling voor de praktijk

Een familie met twee symptomatische eerstegraadsverwanten (één met borstkanker en één met ovariumkanker, of twee met borstkanker waarbij één diagnose werd gesteld voor de leeftijd van 50 jaar) komt in aanmerking voor BRCA1/2-screening. Hiervoor wordt een bloedstaal afgenomen (3 x 10 cc EDTA) van een symptomatisch familielid. Individuele testing op dragerschap is pas mogelijk na identificatie van de specifieke mutatie van het BRCA1/2-gen.

De redactie

• Goelen G, Teugels E, Bonduelle M, Neyns B, De Grève J. High frequency of BRCA1/2 germline mutations in 42 Belgian families with a small number of symptomatic individuals. J Med Genet 1999;36:304-8