Achtergrond

Diverticulose is de meest voorkomende aandoening van het colon. In Nederland bedragen de incidentie en de prevalentie resp. 0,7 en 0,8 per 1 000 patiënten per jaar. Men schat dat 15 tot 25 % van de mensen met diverticulose ooit een diverticulitis zal ontwikkelen (1). Volgens de richtlijnen is bij diverticulitis een behandeling met antibiotica steeds aangewezen (2), niettegenstaande het nut nog niet aangetoond is in vergelijking met placebo (3). Deze RCT over de werkzaamheid van antibiotica bij ongecompliceerde diverticulitis kan ons hierover nuttige informatie geven.

Samenvatting

Bestudeerde populatie

• 623 gehospitaliseerde patiënten, ouder dan 18 jaar (mediane leeftijd 58, range 23 tot 88), 65% vrouwen, gemiddelde BMI 27,7 (range 18,4 tot 44,1) kg/m², met ongecompliceerde diverticulitis aan de linkerzijde (recent, zonder sepsis, met koorts ≥38°C), verhoogde inflammatoire parameters (witte bloedcellen en CRP), tekenen van diverticulitis op CT-scan, zonder tekenen van gecompliceerde diverticulitis op CT-scan (abces, fistelvorming of vrije lucht)
• exclusiecriteria: gecompliceerde diverticulitis, andere diagnose op CT-scan, behandeling met immunosuppresiva, zwangerschap, lopende antibioticabehandeling, hoge koorts, slechte algemene toestand, peritonitis of sepsis.

Onderzoeksopzet

• gerandomiseerde, open-label, multicenter studie in (vooral) Zweden en Ijsland tussen 2003 en 2010
• interventie: antibiotica (+ intraveneuze vloeistof) (n=314) versus geen antibiotica (alleen intraveneuze vloeistof) (n=309)
• antibioticatherapie: start met intraveneuze toediening van een cefalosporine (cefuroxim of cefotaxim) met metronidazol, of van carbapenem of piperacilline-tazobactam; vervolgens orale antibiotica (ciprofloxacine of cefadroxil in combinatie met metronidazol); minstens zeven dagen antibioticabehandeling. (breed spectrum, gram-negatieve en anaërobe bacteriën).

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid: optreden van complicaties
• secundaire uitkomstmaten: nood aan interventie, hospitalisatieduur, abdominale pijn (VAS), koorts, gevoelige buik bij palpatie; bij follow-up: herval, interventie, verandering in stoelgangpatroon, buikpijn, resultaten van colononderzoek
• ‘pragmatische’ beoordeling van de genezing: klinische verbetering, daling aantal witte bloedcellen en CRP, verdwijnen van koorts
• follow-up na minstens één jaar: invullen van vragenlijst per telefoon of post
• intention to treat analyse en per protocolanalyse.

Resultaten

• studie-uitval: 41 patiënten (7%) (22 in de antibioticagroep en 19 in de groep zonder antibiotica)
• primaire uitkomstmaat ‘optreden van complicaties’: drie perforaties in de antibioticagroep (alle drie geopereerd) en drie perforaties + drie abcessen in de groep zonder antibiotica (één patiënt geopereerd); p=0,302 voor het verschil
• secundaire uitkomstmaten: geen verschil voor pijn (VAS), koorts en hospitalisatieduur (mediane duur drie dagen (0-25)); op dag twee minder pijn bij abdominale palpatie in de antibioticagroep
• geen significante verschillen tijdens de follow-up van één jaar voor recidiverende diverticulitis (p=0,881) of chirurgische resectie van het sigmoïd (p=0,148)
• ongewenste effecten van antibiotica: abdominale pijn, nausea, diarree (met of zonder Clostridium difficile-infectie).

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat een antibioticatherapie voor acute ongecompliceerde diverticulitis de genezing niet versnelt en geen preventief effect heeft op complicaties of recidieven. Antibiotica dienen gereserveerd te worden voor de behandeling van gecompliceerde diverticulitis.

Financiering

Uppsala and Örebro Regional Research foundation die niet tussenkwam in de opzet en de realisatie van de studie, in de analyse van de resultaten of in de publicatie van de studie.

Belangenconflicten

De auteurs verklaren geen belangenconflicten te hebben.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze RCT is methodologisch correct op het vlak van toewijzing en concealment of allocation (blokrandomisatie waarbij de blokgrootte niet gekend was door de deelnemende centra). Ieder centrum moest een lijst bijhouden van de patiënten die wel in aanmerking kwamen, maar uiteindelijk niet in de studie geïncludeerd werden, met vermelding van de reden. Deze registratie gebeurde echter niet correct, waardoor selectiebias niet uitgesloten is. De kenmerken van de twee onderzoeksgroepen waren statistisch niet significant verschillend, behalve dat vroegere episodes van diverticulitis meer voorkwamen in de groep zonder antibiotica (44,8% versus 35,6%). Een logistische regressie-analyse toonde echter aan dat vroegere episodes van diverticulitis het risico van complicaties niet verhoogden. Deze studie is niet dubbelblind uitgevoerd. De primaire uitkomstmaat ‘complicaties’ is wel zeer objectief vastgesteld (abces, fistelvorming of vrije lucht op CT-scan), maar van centrale toewijzing was er geen sprake.

De auteurs berekenden de steekproefgrootte die nodig was om 80% power te bekomen (met 1,5% geschatte complicaties in de antibioticagroep en 6,5% in de groep zonder antibiotica en met 20% geschatte studie-uitval). Er deden zich echter minder complicaties voor dan voorzien, waardoor de power van de studie mogelijk te gering was. Om met 80% power een verschil te kunnen aantonen tussen de groepen, had men volgens de auteurs 5 500 patiënten moeten includeren.

Interpretatie van de resultaten

Deze studie toont aan dat patiënten met een ongecompliceerde diverticulitis bevestigd door een CT, een initiële intraveneuze toediening van vocht met of zonder breedspectra antibiotica geen preventief effect had op complicaties gedurende de eerste dagen. Ook na follow-up van één jaar kon men geen effect vaststellen van antibiotica op complicaties en/of noodzaak voor chirurgie.

Kunnen we deze resultaten extrapoleren naar patiënten die niet in het ziekenhuis worden opgenomen, geen CT-scan ondergaan, met of zonder voorafgaande gedocumenteerde diverticulose, zonder dieetmaatregelen en met parenterale voeding?

In de huisartspraktijk is bij vermoeden van een gecompliceerde diverticulitis een doorverwijzing en/of CT-scan aangewezen. Dat is ook het geval bij symptomen in de rechter fossa bij patiënten zonder voorafgaande appendectomie. Volgens de NHG-Standaard Diverticulitis wijzen één of meer van volgende alarmsignalen in sterke mate op gecompliceerde diverticulitis: tekenen van peritoneale prikkeling (vooral spierverzet, percussiepijn), tekenen van ileus, rectaal bloedverlies, lokaal palpeerbare massa (infiltraat, abces), hypotensieve shock (1). Een verhoogd CRP (>10 mg/dl: geen onderbouwde drempel) kan wijzen op complicaties. Uitsluitend voeding via parenterale weg is niet haalbaar in de huisartspraktijk. Meestal raadt men dieetmaatregelen aan, maar het effect hiervan is niet onderbouwd (1). We kunnen er dus vanuit gaan dat patiënten met ongecompliceerde diverticulitis zonder hospitalisatie vergelijkbaar zijn met de patiënten uit deze studie. In een retrospectieve studie (2011) stelde men vast dat 45% van de patiënten met de diagnose van diverticulitis niet gehospitaliseerd werd (4).

Andere studies

De spontane evolutie van diverticulitis is niet goed gekend (1). Bovengenoemde retrospectieve studie volgde gedurende gemiddeld 19,2 maanden (range 0-42,5) 16 048 patiënten (≥67 jaar, gemiddelde leeftijd 77,8) met een eerste diagnose van diverticulitis (4). In de 18 maanden voorafgaand aan de indexepisode was er geen diagnose van diverticulitis gesteld. Tijdens deze eerste episode vond een chirurgische interventie plaats bij 7,8% van de totale cohort. Van de niet-geopereerde patiënten tijdens deze eerste episode, onderging 97% ook nadien geen ingreep. Niet-gehospitaliseerde patiënten en 80-plussers hadden later significant minder kans op herval en op een operatie voor diverticulitis. In een andere studie toonden de auteurs aan dat een hoger aantal recidieven niet gepaard gaat met een hoger risico van complicaties tijdens een nieuwe episode van diverticulitis (5). Een logistische regressie-analyse van de hier besproken AVOD-studie bevestige deze resultaten. In een ander observationeel onderzoek bij 2 950 patiënten met complicaties van diverticulitis deden de complicaties zich in 72,3% van de gevallen voor bij patiënten zonder eerdere opstoten van diverticulitis (6). Een groter aantal opstoten (≥2) ging in deze studie wel gepaard met een groter risico van fistelvorming (OR 1,54; 95% BI van 1,08 tot 2,19).

Tot nu toe was er geen enkele RCT gepubliceerd over het nut van antibiotica bij ongecompliceerde diverticulitis. Er verschenen wel publicaties die verschillende antibiotica prospectief vergeleken (7). Ook in een retrospectieve studie (311 patiënten) hadden antibiotica in vergelijking met geen antibiotica een minimaal gunstig effect op de tijd tot genezing en op het risico van recidieven (8). De patiënten in de antibioticumgroep van deze niet-gerandomiseerde studie waren echter zieker (hoger CRP, koorts, afwijkingen op CT-scan) en verbleven langer in het ziekenhuis. Uit een multivariaatanalyse bleek echter dat de antibioticumtherapie geen invloed had op het risico van recidief: OR 1,03; 95% BI van 0,61 tot 1,74. De auteurs van deze retrospectieve studie besluiten dat antibiotica dus niet obligatoir zijn bij acute, milde diverticulitis. Op basis van de resultaten van deze retrospectieve studie zijn antibiotica volgens de NHG-Standaard Diverticulitis niet aangewezen bij diverticulitis (1). Men wacht op de resultaten van de DIABOLO-studie in Nederland.

Besluit van Minerva

De auteurs van deze studie konden niet aantonen dat bij gehospitaliseerde patiënten met ongecompliceerde diverticulitis, antibiotica een voordeel hebben op het vlak van complicaties op korte en middellange termijn en van recidieven binnen het jaar. Dit is de eerste RCT over de behandeling van diverticulitis met antibiotica. De studie had echter onvoldoende power.

Voor de praktijk

De NHG-Standaard (2011) adviseert om geen antibiotica toe te dienen bij ongecompliceerde diverticulitis (1). Dit advies is meer gebaseerd op de af- dan op de aanwezigheid van valide studies. In het geval van gecompliceerde diverticulitis of bij persisterende klachten beveelt de NHG-Standaard aan om door te verwijzen.

De hier besproken RCT brengt geen bewijs aan van het nut van antibiotica bij ongecompliceerde diverticulitis en stelt deze aanbevelingen dus niet in vraag.

Referenties

1. Berger MY, De Wit NJ, Vogelenzang R, et al. NHG-Standaard Diverticulitis. Huisarts Wet 2011;54:490-8.
2. Belgische gids voor anti-infectieuze behandeling in de ambulante praktijk. BAPCOC, 2008.
3. Humes D, Simpson J, Spiller R. Colonic diverticular disease. Clinial Evidence. Search date March 2007.
4. Lidor AO, Segal JB, Wu AW, et al. Older patients with diverticulitis have low recurrence rates and rarely need surgery. Surgery 2011;150:146-53.
5. Andeweg CS, Knobben L, Hendriks JC, et al. How to diagnose acute left-sided colonic diverticulitis: proposal for a clinical scoring system. Ann Surg 2011;253:940-6.
6. Humes DJ, West J. Role of acute diverticulitis in the development of complicated colonic diverticular disease and 1-year mortality after diagnosis in the UK: population-based cohort study. Gut 2012;61:95-100.
7. de Korte N, Unlü C, Boermeester MA, et al. Use of antibiotics in uncomplicated diverticulitis. Br J Surg 2011;98:761-7.
8. Hjern F, Josephson T, Altman D, et al. Conservative treatment of acute colonic diverticulitis: are antibiotics always mandatory? Scand J Gastroenterol 2007;42:41-7.