Samenvatting

Achtergrond

Cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is de belangrijkste risicofactor bij patiënten met type 2-diabetes. Bij patiënten die daarnaast ook hypertensie hebben, blijkt dat alle belangrijkste klassen van antihypertensiva het (macrovasculaire) risico van een CVA en coronaire ischemie reduceren (1). Antihypertensiva zouden een preventief effect hebben op diabetesgerelateerde oogletsels (2). Tevens is aangetoond dat geneesmiddelen die interfereren met het renine-angiotensine systeem (ACE-inhibitoren, sartanen) de ontwikkeling of de evolutie van diabetische nefropathie tegengaan. Een combinatie van meerdere antihypertensiva (waaronder diuretica) is dikwijls noodzakelijk om de tensie te doen dalen. Is de combinatie van een ACE-inhibitor en een diureticum effectief bij álle diabetici, maar in het bijzonder bij diabetici met een toegenomen cardiovasculair risico omwille van andere redenen dan diabetes?

Bestudeerde populatie

• 11 140 type 2-diabetici van minstens 55 jaar oud
• diabetes gediagnosticeerd na de leeftijd van 30 jaar
• majeure cardiovasculaire antecedenten (CVA, myocardinfarct, TIA waarvoor hospitalisatie, instabiele angor waarvoor hospitalisatie, coronaire of perifere revascularisatie, amputatie omwille van vasculaire aandoening) of een andere cardiovasculaire risicofactor: majeure microvasculaire aandoening (bijvoorbeeld microalbuminurie, diabetische proliferatieve retinopathie, maculair oedeem), roken, totaal cholesterol >230 mg/dl, HDL-cholesterol <40 mg/dl, diabetes sinds meer dan 10 jaar, ouder dan 65 jaar
• exclusiecriteria: absolute indicatie of contra-indicatie voor één van de onderzochte geneesmiddelen of in functie van de streefwaarde HbA1c; insulinetherapie vereist.

Onderzoeksopzet

• internationale, multicenter (215), gerandomiseerde, gecontroleerde studie
• 6 weken inloopfase met perindopril 2 mg en indapamide 0,625 mg/dag
• voortzetting van andere medicatie toegelaten uitgezonderd diuretica, alle ACE-inhibitoren werden omgezet naar open-label perindopril
• personen die de behandeling verdragen werden gerandomiseerd in een groep met perindopril 2 mg (4 mg na 3 maanden) + indapamide 0,625 mg (1,25 mg na 3 maanden) (n=5 569) of met placebo (n=5 571)
• stratificatie volgens verschillende kenmerken (bijvoorbeeld cardiovasculaire anamnese)
• tijdens een gemiddelde follow-up van 4,3 jaar werden de patiënten teruggezien na 3, 4 en 6 maanden en nadien om de 6 maanden
• analyse volgens intention to treat.

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaten (oorspronkelijk protocol): aantal majeure macrovasculaire en microvasculaire gebeurtenissen
• primaire uitkomstmaat (herwerkt protocol): aantal majeure macrovasculaire en microvasculaire gebeurtenissen al of niet in een samengestelde uitkomstmaat
• talrijke secundaire uitkomstmaten waaronder globale mortaliteit, cardiovasculaire sterfte, majeure coronaire gebeurtenissen, majeure cerebrovasculaire gebeurtenissen, hartfalen, perifere artritis, nefropathie, retinopathie, microalbuminurie, neuropathie.

Resultaten

• 13,5% verlaat de studie tijdens de inloopfase
• samengestelde primaire uitkomstmaat: 861 (15,5%) in de perindopril + indapamidegroep versus 938 (16,8%) in de placebogroep: RRR 9% (95% BI 0 tot 17); p=0,041; NNT 66 (34 tot 1 068) voor 5 jaar behandeling
• afzonderlijke primaire uitkomstmaten (oorspronkelijk protocol): geen significant verschil voor majeure macrovasculaire gebeurtenissen RRR 8% (-4 tot 19); p=0,16 en voor majeure microvasculaire gebeurtenissen RRR 9% (-4 tot 20); p=0,16
• secundaire uitkomstmaten: significante daling in globale mortaliteit: 408 (7,3%) versus 471 (8,5%): RRR 14% (2 tot 25), NNT 79 op 5 jaar (43 tot 483), p=0,025; daling van het aantal coronaire gebeurtenissen: 8,4% versus 9,6% RRR 14% (2 tot 24), p=0,020; tevens daling van het aantal renale gebeurtenissen, althans voor microalbuminurie; geen verschil in retinopathie, noch in visusverslechtering, noch in neuropathie, noch in majeure cerebrovasculaire gebeurtenissen
• resultaten zijn niet beïnvloed door initiële arteriële bloeddruk, HbA1c, leeftijd, geslacht, vasculaire anamnese.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat toediening van een vaste combinatie van perindopril en indapamide bij type 2-diabetici goed verdragen wordt en het risico van majeure vasculaire gebeurtenissen waaronder mortaliteit doet dalen. Alhoewel het betrouwbaarheidsinterval groot is, suggereren de resultaten dat hiermee, over een periode van 5 jaar, sterfte door gelijk welke oorzaak vermeden wordt voor 79 patiënten (95% BI 43 tot 483). 

Financiering

Servier en het National Health and Medical Research Council of Australia die in geen enkel stadium van de studie zijn tussengekomen.

Belangenvermenging

Niet vermeld.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze RCT werd uitgevoerd op basis van een goed protocol en met een grote patiëntenpopulatie. Deze publicatie rapporteert slechts een gedeelte van de studie, die in een factorieel opzet een intensief behandelingsschema met gliclazide vergelijkt met een controlegroep met gangbare glycemiecontrole. Dit deel van de studie is echter nog niet afgelopen. De studiepopulatie werd zo berekend om met een power van 90% een relatieve risicoreductie van minstens 16% voor elk van de primaire uitkomsten van het oorspronkelijke protocol te kunnen aantonen. Halverwege de initieel vastgelegde studieduur zagen de auteurs dat de incidentie van de onderzochte gebeurtenissen veel kleiner uitviel dan voorzien. Ze hebben vervolgens de primaire uitkomstmaat veranderd om voldoende power te behouden en combineerden dan de twee primaire uitkomstmaten om er een samengesteld eindpunt van te maken. De blindering van de randomisatie is niet beschreven. Een per protocol analyse zou complementair zijn en kunnen helpen bij het interpreteren van de resultaten.

Analyse van de resultaten

Deze studie betreft een populatie van diabetici met een bijzonder groot cardiovasculair risico: ongeveer 1/3 van de patiënten heeft een majeure macrovasculaire en ongeveer 10% een majeure microvasculaire gebeurtenis doorgemaakt. De gemiddelde bloeddruk bij aanvang was 145/81 mm Hg. Slechts 41% had een tensie lager dan 140 systolisch en 90 diastolisch, waarden die als té hoog worden beschouwd voor diabetici (streefwaarde 130/80 mm Hg) (3). Deze patiënten waren dus vooral diabetici met een te hoge bloeddruk. Het verschil in bereikte bloeddrukverlaging tussen de twee behandelgroepen is gemiddeld 5,6 (SD 0-2) mm Hg voor de systolische en 2,2 mm Hg (SD 0-1) voor de diastolische bloeddruk. Dit is misschien de verklaring voor het feit dat er in de perindoprilgroep (74%) versus de controlegroep (83%) minder antihypertensiva werden gebruikt. Het verschil lijkt groter te zijn voor de calciumantagonisten (32% versus 43%). Een eventuele invloed van dit verschil in gebruik van deze soorten antihypertensiva op de resultaten moet verder onderzocht worden. Het is tevens mogelijk dat het gevonden voordeel enkel of vooral te wijten is aan de bloeddrukverlaging. Deze opmerking werd reeds eerder gemaakt in verband met de ASCOT-studie (4) waarin amlodipine (+ eventueel perindopril) vergeleken werd met atenolol (+ eventueel bendroflumethazine): een verschil van 2,7 mm Hg in systolische bloeddruk kon het voordeel van de eerste behandeling ten opzichte van de tweede behandeling verklaren (5). Verrassend is ook dat, ondanks het toelaten van elke andere antihypertensieve behandeling (waaronder ACE-inhibitoren in de vorm van perindopril open-label), de behandelend artsen de streefwaarde voor de bloeddruk in de placebogroep niet nastreefden of behaalden. De vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit leverde de grootste bijdrage aan de gunstige resultaten in de primaire uitkomstmaat. De NNT voor deze cardiovasculaire mortaliteit is zeer hoog en het betrouwbaarheidsinterval reikt tot meer dan duizend patiënten.

Andere studies en aanbevelingen

Deze studie toont het voordeel van een combinatie van antihypertensiva bij type 2-diabetici met een verhoogd cardiovasculair risico als gevolg van de aanwezigheid van een cardiovasculaire pathologie (secundaire cardiovasculaire preventie) of risicofactoren. Op basis van de literatuur blijven, bij afwezigheid van nierinsufficiëntie of microalbuminerie, thiazidediuretica in een lage dosis de eerstekeuzebehandeling (6). Deze studie onderschrijft de plaats van een (verwant) thiazidediureticum in de behandeling van hypertensie bij type 2-diabetici. In geval van microalbuminurie worden ACE-inhibitoren (ramipril is het beste bestudeerd) de eerste keuze, gecombineerd met een thiazidediureticum indien de bloeddruk niet voldoende daalt. Deze studie bevestigt dat een dergelijke combinatie effectief is. Het behandelen van andere cardiovasculaire risicofactoren blijft essentieel: aspirine en indien geïndiceerd een statine voorschrijven (zie meta-analyse (7) eerder besproken in Minerva (8)).

Ongewenste effecten

Patiënten stopten de studie vooral vanwege hoest (3,3% versus 1,3%), hypotensie, vertigo (1,2% versus 0,4%) of ernstige ongewenste effecten (1,2% versus 1,2%). Hoest komt zeer weinig voor, maar dit is mogelijk te wijten aan het feit dat 50% van de deelnemers reeds een ACE-inhibitor nam vόόr aanvang van de studie en dat op die manier de ’ACE-geïnduceerde hoesters’ reeds waren uitgeselecteerd.

Besluit

Deze studie toont aan dat een combinatie van antihypertensiva effectief is voor preventie van macrovasculaire eindpunten bij patiënten met type 2-diabetes, die tevens andere cardiovasculaire risicofactoren hebben en van wie de meerderheid een bloeddruk heeft boven de aanbevolen streefwaarden voor type 2-diabetici (130/85 mm Hg) (3). Deze studie bevestigt daarmee eerdere studies die het belang aantoonden van bloeddrukcontrole bij diabetici en tevens de plaats van (eraan verwante) thiazidediuretica in de behandeling van hypertensie bij diabetici. Het behandelen van het geheel aan cardiovasculaire risicofactoren van de patiënt met diabetes blijft fundamenteel.

Literatuur

1. Turnbull F, Neal B, Algert C, et al; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005;165:1410-9.
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-13.
3. De Cort P, Philips H, Govaerts F, Van Royen P. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Hypertensie. Huisarts Nu 2003;32:387-411.
4. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
5. Staessen JA, Birkenhäger WH. Evidence that new antihypertensives are superior to older drugs. Lancet 2005;366:869-71.
6. Diabète de type 2 et microalbuminurie: limiter surtout le risque cardiovasculaire. Rev Presc 2004;24:760-8.
7. Costa J, Borges M, David C, Vaz Carneiro A. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2006;332:1115-24.
8. Chevalier P, van Driel M. Hypolipemiërende middelen: verschil in effectiviteit tussen patiënten met of zonder diabetes? Minerva 2007;6(2):19-21.