Samenvatting

Achtergrond

Wanneer astma niet meer onder controle is met intermitterend (zo nodig) gebruik van een kortwerkend β2-mimeticum, worden over het algemeen inhalatiecorticosteroïden (ICS) voorgeschreven als basisbehandeling ter preventie van exacerbaties (1). Wanneer ook deze behandeling onvoldoende is om een bevredigende controle te bekomen, wordt aanbevolen om een langwerkend β2-mimeticum (LABA) toe te voegen. Een alternatief is toevoeging van een leukotrieenreceptorantagonist. RCT’s die deze twee behandelingen vergelijken tonen aan dat LABA’s ofwel beter zijn (één studie (2)), ofwel dat er geen significant verschil bestaat (vier studies, waarvan er één werd besproken in Minerva (3)).

Methodologie

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• MEDLINE, EMBASE, CINAHL en Cochrane Airways Group Specialised Register (CENTRAL)
• respiratoire tijdschriften, referenties van gevonden publicaties, abstracts van congressen
• contacteren van auteurs van publicaties en farmaceutische firma’s die deze geneesmiddelen produceren

Geselecteerde studies

• gerandomiseerde, gecontroleerde studies met een minimale follow-up van 28 dagen die het effect onderzoeken van het toevoegen van een langwerkend β2-mimeticum (salmeterol 50 µg bid; N=9 of formoterol 12 µg bid, N=2) of een leukotrieenreceptorantagonist (montelukast 10 mg/d, N=9 of zafirlukast 20 mg/d, N=2) aan een bestaande behandeling met inhalatiecorticosteroïden (400-560 µg beclomethason of een ander product met equivalente dosis) voor chronisch astma bij volwassenen
• in alle studies was noodmedicatie (kortwerkende β2-mimetica, orale corticosteroïden) toegestaan, alsook alle andere behandelingen voor astma voor zover het gebruik niet veranderde tijdens de studie.

Bestudeerde populatie

• 15 RCT’s voldeden aan de inclusiecriteria: 11 (6 030 patiënten, waaronder slechts 80 kinderen, gemiddelde leeftijd van 35-44 jaar) leverden gegevens voor een meta-analyse;
• de patiënten hadden een FEV1 van 66-76% van de voorspelde waarde.

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaat: aantal patiënten dat een astma-exacerbatie doormaakte waarvoor kortdurend systemische corticosteroïden vereist waren (resultaten van zes studies)
• secundaire uitkomstmaten: ernst van de exacerbaties (bijvoorbeeld hospitalisatie), longfunctietesten, symptoomscore, asymptomatische dagen en/of nachten, levenskwaliteit, noodmedicatie met β2-mimetica, ontstekingsparameters (bijvoorbeeld eosinofilie), ongewenste effecten
• een sensitiviteitsanalyse volgens verschillende uitkomstmaten was voorzien
• analyse volgens intention-to-treat.

Resultaten

• studieduur 4 tot 48 weken
• reductie van het aantal exacerbaties: 11% (LABA) en 9% (leukotrieenreceptorantagonisten),  RR=0,83 (95% BI van 0,71 tot 0,97)
• resultaten voor de verschillende uitkomstmaten waren over het algemeen in het voordeel van LABA versus leukotrieenreceptorantagonisten (zie tabel blz. 105)
• geen significant verschil voor medicatiestop omwille van ongewenste effecten of slechte astmacontrole, hospitalisatie, osteopenie/osteoporose, ernstige ongewenste effecten of alle ongewenste effecten samen, hoofdpijn, cardiovasculaire gebeurtenissen.

Tabel: Statistisch significante resultaten in het voordeel van de toevoeging van LABA versus leukotrieenreceptorantagonisten: gewogen gemiddelde verschil, gestandardiseerd gemiddeld verschil (SMD), procentueel aandeel, relatief risico (RR) of Risk Ratio.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij patiënten bij wie astma onvoldoende onder controle is met kleine dosissen inhalatiecorticosteroïden, toevoegen van een langwerkend β2-mimeticum beter is dan toevoegen van een leukotrieenreceptorantagonist op gebied van preventie van exacerbaties waarvoor systemische corticosteroïden vereist zijn, van verbetering van longfunctie en symptomen, alsook van gebruik van noodmedicatie met β2-mimetica.

Financiering

Nederlands Astma Fonds, NHS Research and Development UK en de eerste auteur

Belangenvermenging

Ducharme vermeldt fondsen voor diverse samenwerkingen of consultancies te hebben gekregen van de meeste firma’s die de in deze meta-analyse bestudeerde geneesmiddelen commercialiseren.

Bespreking 

Methodologische beschouwingen

Deze meta-analyse gebruikt een rigoureuze methodologie en de goede methodologische kwaliteit van de meeste geïncludeerde studies (acht studies met een Jadad score van 5/5) is een pluspunt. Therapietrouw tijdens het verloop van de studies wordt echter niet geëvalueerd. De auteurs stellen in de subgroepanalyse en in hun conclusie dat een vaste associatie van langwerkende β2-mimetica en inhalatiecorticosteroïden beter is ter preventie van exacerbaties, dan een vrije associatie. Zoals ze zelf overigens ook opmerken, is dit echter gebaseerd op een indirecte vergelijking en is het initiële risico in de twee subgroepen niet gelijk. Hun conclusie is dus niet evidence-based en zelfs misleidend. Dit verwachten we niet van een systematische review van de Cochrane Collaboration. Moeten we deze ‘fout’ wijten aan belangenconflicten?

Resultaten in perspectief

De klinische relevantie van de statistisch significante verschillen lijkt beperkt. We kunnen ook geen conclusies trekken voor kinderen. De leukotrieenreceptorantagonisten zijn minder effectief dan de inhalatiecorticosteroïden in de behandeling van astma (4), maar ze kunnen een tweede keus zijn in geval van intolerantie voor inhalatiecorticosteroïden (1). Leukotrieenreceptorantagonisten toevoegen aan inhalatiecorticosteroïden heeft weinig voordeel voor de longfunctie. De mogelijkheid om de dosis corticosteroïden te verlagen wordt als voordeel genoemd, maar dit voordeel is niet overtuigend aangetoond en lijkt tevens beperkt te zijn (5). In deze meta-analyse presteren LABA’s beter dan leukotrieenreceptorantagonisten als toegevoegde medicatie bij inhalatiecorticosteroïden. Volgens de auteurs zouden de resultaten echter beïnvloed kunnen zijn door de leeftijd van de patiënten, reversibiliteit, roken, de initiële ernst van het astma, het type astma (al dan niet eosinofiel), de faciliterende factoren (allergische rhinitis), de opvolging… Op basis van deze meta-analyse is het niet mogelijk om de plaats van leukotrieenreceptorantagonisten als toevoeging aan inhalatiecorticosteroïden (na LABA) te bepalen in relatie tot andere tweedekeuze-alternatieven, zoals verdubbeling van de dosis corticosteroïden (6) en theofylline. Internationale richtlijnen (1) erkennen dat bij astma het toevoegen van LABA aan inhalatiecorticosteroïden effectiever is dan het toevoegen van leukotrieenreceptorantagonisten, maar uit de overzichtstabel is niet op te maken welke strategie gevolgd moet worden. De minder recente Vlaamse richtlijn (7) geeft aan de leukotrieenreceptorantagonisten geen plaats.

Ongewenste effecten

De ongewenste effecten van montelukast en zafirlukast zijn zeldzaam: vooral hoofdpijn en misschien ook vasculitis (zeer zeldzaam en slecht onderbouwd) (8). Een andere bron (9) voegt hieraan toe: het risico van een allergische reactie (urticaria, angio-oedeem, anafylaxie), oedeem, agitatie en (voor zafirlukast) dikwijls ernstige hepatotoxische effecten. In Minerva werden onlangs de voordelen en de potentiële risico’s van toename van ernstige exacerbaties en zelfs overlijden door LABA versus placebo bij astma besproken (10).

Besluit van Minerva

Deze meta-analyse toont aan dat bij volwassenen bij wie matig astma onvoldoende onder controle is met inhalatiecorticosteroïden, toevoegen van langwerkende β2-mimetica effectiever is dan toevoegen van leukotrieenreceptorantagonisten. De strategie die in verschillende richtlijnen wordt aanbevolen, stemt overeen met deze vaststelling.

Als toevoeging aan een behandeling met inhalatiecorticosteroïden, zijn langwerkende ß2-mimetica eerste keuze.

Leukotrieenreceptorantagonisten zijn tweede keuze, naast theofylline of een verdubbeling van de dosis inhalatiecorticosteroïden. Er zijn geen studies die deze drie behandelingen vergelijken.

Referenties

1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention.  www.ginasthma.org.
2. Ringdal N, Eliraz A, Pruzinec R, et al. The salmeterol/fluticasone combination is more effective than fluticasone plus oral montelukast in asthma. Respir Med 2003;97:234-41.
3. Kegels E. Montelukast vs salmeterol toegevoegd aan fluticason bij matig persisterend astma. Minerva 2004;3(10):155-7.
4. Ducharme FM, Di Salvio F. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2004, Issue 1.
5. Ducharme F, Schwartz Z, Kakuma R. Addition of anti-leukotriene agents to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2004, Issue 1.
6. Sturtewagen JP. Is verdubbeling van de dosis inhalatiecorticosteroïden bij falende astma-therapie zinvol? Minerva 2004;3(10):161-3.
7. Kegels E, De Sutter A, Michels J, Van Peer W. Astma bij volwassenen. Huisarts Nu 2003;32:275-300.
8. Montelukast: aucune place actuellement dans l’asthme. Rev Prescr 1999;19:323-7.
9. Martindale. The complete drug reference. 35th edition 2007.
10. Chevalier P. Astma en langwerkende ß2-mimetica. Minerva 2007;6(5):74-6