Samenvatting

Achtergrond

Volgens de huidige internationale richtlijnen wordt bij matig en ernstig chronisch astma een combinatie van inhalatiecorticosteroïden met langwerkende sympaticomimetica als onderhoudsbehandeling voorgesteld. Een alternatieve aanpak is een combinatie van inhalatiecorticosteroïden met leukotrieenreceptorantagonisten.

Bestudeerde populatie

Men includeerde 1 490 patiënten met chronisch astma sinds één of meerdere jaren. De FEV1 diende 50 tot 90% van de voorspelde waarde te bedragen en er moest een verbetering zijn van de FEV1 met 12% of van de ochtendpiekstroom is de maximale volumestroom die tijdens maximaal geforceerde expiratie (na volledige inademing) bereikt wordt. Deze test geeft een globale indruk van de ventilatoire functie en is geschikt voor metingen buiten het longfunctielaboratorium. Deze test is echter aspecifiek. De gemiddelde waarde bij volwassenen is 10 liter/seconde (600 liter/min). De spreiding rond de referentiewaarde bedraagt 15-20%. De piekstroomvariabilitiet (%) is het verschil tussen de hoogste waarde (’s avonds) en de laagste waarde (’s ochtends) van de dag, gedeeld door het gemiddelde van deze waarden, maal honderd.">piekstroom  na gebruik van een beta-2- agonist. Daarnaast was dagelijks gebruik van inhalatiecorticosteroïden en kortwerkende beta-2-agonisten vereist voor inclusie. Exclusiecriteria waren: gebruik van orale corticosteroïden één maand voor inclusie, gebruik van cromoglycaten, leukotrieenreceptorantagonisten, langwerkende beta-2-agonisten en anticholinergica twee weken voor inclusie, of van antihistaminica en theofylline één week voor inclusie. De basiskarakteristieken waren niet significant verschillend tussen de groepen. De gemiddelde leeftijd was 41 jaar (SD 13,5) en 55% was vrouw. Nachtelijke symptomen kwamen 2,5 dagen (SD 2,5) per week voor. De voorspelde FEV1 was gemiddeld 72% (SD 13,5) met een reversibiliteit van 18,5% (SD 12,5).

Onderzoeksopzet

Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel dummy, multicenterstudie liep over een periode van 52 weken. Na een inloopperiode van vier weken, waarbij alle patiënten behandeld werden met tweemaal daags 100 µg fluticason samen met placebo-salmeterol en placebo-montelukast, verdeelde men de deelnemers in twee groepen. Naast 100 µg fluticason tweemaal daags kreeg de montelukast-fluticasongroep (n=747) 10 mg montelukast per dag en de salmeterol-fluticasongroep (n=743) tweemaal daags 50 µg salmeterol.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten met één of meer astma-exacerbaties, gedefinieerd als een toename van de astmasymptomen, waarvoor een niet-gepland doktersconsult of een aanmelding op een spoedgevallendienst of hospitaal noodzakelijk was of waarvoor een behandeling met orale, intraveneuze of intramusculaire corticosteroïden moest worden gestart. Secundaire eindpunten waren: levenskwaliteit, nachtelijke klachten, het gebruik van noodmedicatie, de gemiddelde FEV1 vóór en na het gebruik van een beta-2-agonist en de gemiddelde procentuele toename van de FEV1 na het gebruik van een beta-2-agonist, de gemiddelde ochtendpiekstroom, de eosinofilie en de tijdsduur tot de eerste exacerbatie. De analyse gebeurde volgens intention- to-treat.

Resultaten

Uiteindelijk beëindigden 1 255 patiënten de studie. De studie-uitval was in beide groepen even groot. In de montelukast-fluticasongroep had 20,1% (150/ 747) en in de salmeterol-fluticasongroep 19,1% (142/743) van de deelnemers één of meerdere exacerbaties tijdens de 48 weken lopende studie; een niet-significant verschil van 1% (95% BI -3,1 tot 5,0%). Het relatieve risico van exacerbaties (montelukast- fluticason/salmeterol-fluticason) was 1,05 (95% BI 0,86 tot 1,29). Tussen beide groepen was er evenmin een verschil in aantal exacerbaties per patiënt en in karakteristieken van de exacerbaties.

Wat de secundaire eindpunten betreft, werden behoudens reversibiliteit, ochtendpiekstroom en eosinofilie geen significante verschillen gevonden tussen beide onderzoekspopulaties. In de salmeterol-fluticasongroep was er significant meer toename van de ochtendpiekstroom (34,59 liter/min versus 17,73 liter/min; p<0,001). De montelukast-fluticasongroep vertoonde significant minder afname van de reversibiliteit (-7,54 versus -11,26; p<0,001), maar in tegenstelling tot de salmeterol-fluticasongroep wel een significante vermindering van de eosinofilie (-0,04; p<0,001). In de salmeterol-fluticasongroep werden significant meer ongewenste effecten (10,0% versus 6,3%; p=0,01) en ook meer ernstige ongewenste effecten (7,4% versus 4,6%; p=0,022) gerapporteerd.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat het toevoegen van montelukast aan een onderhoudsbehandeling met fluticason bij patiënten met persisterende astmaklachten even effectief is als toevoegen van salmeterol om de symptomen onder controle te houden.

Financiering

Merck and Company Inc.

Belangenvermenging

Acht van de twaalf auteurs werden door Merck betaald als sprekers op symposia en/of als consultant en/of als onderzoeker en/of als opleider. De overige auteurs zijn allen werkzaam bij de firma Merck.

Bespreking

Methodologische overwegingen

Het anti-inflammatoire effect van de leukotrieenreceptorantagonisten werd reeds aangetoond (1). De antagonerende werking ter hoogte van de CysLT1- receptoren in de luchtwegen en het longweefsel leidt tot een daling van eosinofielen in het bloed en het sputum.Ten opzichte van placebo zouden ze een klinisch relevant therapeutisch effect hebben, maar hun plaats als ‘add-on’ therapie bij matig tot ernstig chronisch astma bleef tot op heden onduidelijk. Deze studie werd niet uitgevoerd in de eerste lijn. De onderzoekscentra zijn allemaal pneumologisch of allergologisch georiënteerd. De studie is methodologisch goed opgezet. Het primaire eindpunt, namelijk het percentage patiënten met één of meer astma-exacerbaties, is een algemeen aanvaarde maat voor de graad van astmacontrole. In tegenstelling tot voorgaande studies loopt deze studie over een lange termijn. Bij patiënten die behandeld worden met een lage dosis inhalatiecorticosteroïden vindt men in deze studie geen verschil in uitkomsten tussen toevoegen van salmeterol of montelukast. Maar hierbij dienen we een belangrijke kanttekening te maken. De dosis inhalatiesteroïden in deze studie is voor patiënten met chronisch astma met persisterende klachten relatief laag, namelijk tweemaal 100 µg fluticason. De Belgische aanbeveling voor goede medische praktijkvoering stelt bij matig persisterend chronisch astma een dosis voor van 200 tot 1 000 µg beclometason (equivalent aan 100 tot 500 µg fluticason) (2). Het is dus de vraag of deze studie dezelfde resultaten had opgeleverd, als de onderzoekers bij deze astmapopulatie een volgens de huidige richtlijnen ‘normale’ dosis inhalatiecorticoïden hadden gebruikt. Tevens dient opgemerkt te worden dat de analyse van de resultaten gebeurde door werknemers van Merck, hetgeen een bias in de interpretatie niet uitsluit. In hun taalgebruik suggereren de auteurs dat montelukast niet alleen equivalent, maar zelfs superieur zou zijn aan inhalatiecorticosteroïden. Dit blijkt echter niet uit de resultaten.

Andere studies

Een eerder gepubliceerde studie kan geen voordeel aantonen van leukotrieenreceptorantagonisten als additionele behandeling van inhalatiecorticosteroïden bij chronisch persisterend astma (3,4). In een review besluit Ducharme dat de leukotrieenreceptorantagonisten als ‘add-on’ medicatie bij inhalatiecorticosteroïden een matige verbetering van de astmacontrole bewerkstelligen. Echter, het verschil in afname van het aantal exacerbaties waarvoor systemische steroïden noodzakelijk zijn, is statistisch niet significant (RR 0,61; 95% BI 0,36 tot 1,05). In dit literatuuronderzoek dat tot augustus 2001 liep, werden geen studies gevonden die een toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten vergeleken met het verhogen van de dosis inhalatiecorticosteroïden (5). In een latere systematische review van dezelfde auteur worden wel twee studies geïncludeerd waarin men het verhogen van de dosis inhalatiecorticosteroïden vergelijkt met de toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten. De power van de meta-analyse is echter te gering om een uitspraak te kunnen doen over de equivalentie van beide behandelingen. Evenmin is het mogelijk om het eventuele corticosteroïdsparende effect van leukotrieenreceptorantagonisten te kwantificeren (6). In Clinical Evidence (7) rapporteert men twee bijkomende RCT's. Eén studie toont een positief resultaat (meer astmavrije dagen en minder nachtelijk ontwaken) voor montelukast versus placebo als ‘add-on’ medicatie. In een tweede studie ziet men geen verschil in het aantal astma-exacerbaties tussen toevoeging van montelukast en verdubbeling van de dosis budesonide. Twee RCT’s, eveneens in Clinical Evidence opgenomen, vergelijken salmeterol met montelukast als ‘add-on’ therapie en tonen over een looptijd van twaalf weken de meerwaarde aan van salmeterol voor het aantal symptoomvrije dagen en nachten, de verbetering in longfunctie en de daling in het gebruik van noodmedicatie. Er werd echter geen significant verschil gevonden in het aantal exacerbaties (8,9). Samenvattend zag men dus in één meta-analyse en een bijkomende RCT dat bij astmapatiënten die reeds behandeld worden met inhalatiecorticosteroïden, toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten versus placebo geen meerwaarde heeft. Een andere RCT spreekt dit resultaat echter tegen. Naar analogie met de studie van Bjermer werd in twee andere RCT’s geen meerwaarde aangetoond van montelukast versus salmeterol als ‘add-on’ medicatie

Besluit

Deze studie,die niet in de eerste lijn werd uitgevoerd, toont aan dat bij patiënten met chronisch astma en persisterende klachten het toevoegen van leukotrieenreceptorantagonisten aan een lage dosis inhalatiecorticosteroïden (fluticason) tot evenveel exacerbaties leidt als het toevoegen van een langwerkende beta-2-agonist (salmeterol). Andere studies komen tot gelijkaardige conclusies. Omwille van de lagere kostprijs en de mogelijkheid tot aflevering zonder afzonderlijk attest blijven daarom de langwerkende sympaticomimetica eerste keus.

1. Minoguchi K, Kohno Y, Minoguchi H. Reduction of eosinophilic inflammation in the airways of patients with asthma using montelukast. Chest 2002;121:732-8.
2. Kegels E, De Sutter A, Michels J, Van Peer W. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Astma bij volwassenen. Huisarts Nu 2003;32:275-300.
3. Robinson DS, Campbell D, Barnes PJ. Addition of leukotriene antagonists to therapy in chronic persistent asthma: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:2007-11.
4. Kips J. Leukotrieenantagonisten bij chronisch persisterend astma. Huisarts Nu (Minerva) 2002;31(6):316-8.
5. Ducharme FM. Anti-leukotrienes as add-on therapy to inhaled glucocorticoids in patients with asthma: systematic review of current evidence. BMJ 2002;324:1545-51.
6. Ducharme F, Schwartz Z, Kakuma R. Addition of anti-leukotriene agents to inhaled corticosteroids for chronic asthma. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1.
7. Dennis R, Solarte I, FitzGerald JM. Asthma: Effects of treatments for chronic asthma: Adding leukotriene antagonists plus inhaled corticosteroids in people with mild to moderate, persistent asthma. Clin Evid 2004;11:1978-80.
8. Ringdal N, Eliraz A, Pruzinec R, et al. The salmeterol/ fluticasone combination is more effective than fluticasone plus oral montelukast in asthma. Respir Med 2003;97:234-41.
9. Fish JE, Israel E, Murray JJ, et al. Salmeterol powder provides significantly better benefit than montelukast in asthmatic patients receiving concomitant inhaled corticosteroid therapy. Chest 2001;120:423-30.