Samenvatting

Achtergrond

Verschillende richtlijnen raden aan om ACE-inhibitoren en angiotensine-II-receptorantagonisten te gebruiken als eerstelijnsantihypertensieve therapie bij patiënten met diabetische of niet-diabetische nefropathie. Men gaat ervan uit dat inhibitoren van het RAAS-systeem specifieke renoprotectieve eigenschappen hebben (naast het gevolg van bloeddrukdaling). De richtlijnen zijn echter gebaseerd op placebogecontroleerde studies met dikwijls surrogate in plaats van klinisch relevante eindpunten.

Methode

Meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library en referentielijsten van geselecteerde studies

Geselecteerde studies

Men selecteerde gerandomiseerde en gecontroleerde studies die bij volwassenen gedurende een periode van minstens een jaar het effect onderzochten van elke bloeddrukverlagende behandeling op de progressie van nierziekte. Uiteindelijk werden 127 studies met in totaal 150 onderzoeksgroepen geïncludeerd.

Bestudeerde populatie

De onderzoeksgroepen in 99 studies bestonden uitsluitend uit diabetici, in 36 uit niet-diabetici, in tien waren ze gemengd en in vijf studies ontbrak de informatie. In 98 studies waren minder dan 100 patiënten geïncludeerd, in 34 studies 100 tot 500 en in 18 studies meer dan 500 patiënten.

Uitkomstmeting

Men vergeleek de incidentie van renale eindpunten (verdubbeling van de serumcreatinineconcentratie en terminaal nierfalen) en de verandering van renale variabelen (glomerulaire filtratiesnelheid, serumcreatinineconcentratie en proteïnurie) tussen patiënten die ACE-inhibitoren of angiotensine-II-receptorantagonisten kregen versus patiënten die andere antihypertensiva kregen enerzijds, en versus placebo anderzijds. De analyse werd uitgevoerd met een heterogeniteit bestaat tussen verschillende studies in een meta-analyse, moet een ander model gebruikt worden om de gegevens te poolen en te analyseren: het random effects model, een statistisch model ontwikkeld voor meta-analyse door DerSimonian & Laird (1986). Bij dit model neemt men aan dat de verschillende effecten die in studies worden gevonden, berusten op toevalsvariatie, maar ook op werkelijke variatie tussen studies. Het uitgangspunt van het random effects model is dat er een ‘populatie’ van mogelijke effecten bestaat met een verdeling rond een gemiddeld globaal effect.">random effects-model.

Resultaten

De gemiddelde follow-up van de studies was 4,2 jaar. Vergelijking van ACE-inhibitoren en angiotensine-IIreceptorantagonisten versus andere antihypertensiva toonde een significante, maar beperkte daling in het optreden van terminaal nierfalen en een niet-significante daling in verdubbeling van de serumcreatinineconcentratie (zie tabel). In studies met uitsluitend diabetici was er geen voordeel van ACE-inhibitoren en angiotensine-II-receptorantagonisten ter preventie van terminaal nierfalen of verdubbeling van serumcreatinineconcentratie. Tussen de groepen die ACEinhibitoren en angiotensine-II-receptorantagonisten kregen en die andere antihypertensiva kregen, kon geen verschil worden vastgesteld in daling van systolische en diastolische bloeddruk. Vergelijking van ACE-inhibitoren en angiotensine-II-receptorantagonisten versus placebo toonde een significante daling in optreden van terminaal nierfalen en in verdubbeling van de serumcreatinineconcentratie. Dat effect was geassocieerd met een significant verschil in bloeddrukdaling van -2,27 tot -2,69 mm Hg tussen beide groepen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs concluderen dat het gunstige effect van ACE-inhibitoren en angiotensine-II-receptorantagonisten op renale eindpunten in placebogecontroleerde studies te wijten is aan een bloeddrukverlagend effect. Bij diabetespatiënten blijft het additionele renoprotectieve effect van ACE-inhibitoren en angiotensine-IIreceptorantagonisten onbewezen. Bij niet-diabetische nierziekten is het renoprotectieve effect onzeker.

Financiering

Niet vermeld

Belangenvermenging

Een auteur vermeldt dat hij betaald wordt als lid van de Research Advisory Board van GlaxoSmithKline.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

In contrast met de statistische homogeniteit zijn de studies op klinisch vlak wel degelijk heterogeen. De diversiteit uit zich in de eerste plaats in de inclusiecriteria van de patiënten. In de ALLHATstudie werden hypertensieve hoogrisicopatiënten geïncludeerd. Andere studies hebben betrekking op specifieke nieraandoeningen, zoals IgA-nefropathie, type 1 diabetische nefropathie of de hypertensieve nefrosclerose van Afro-Amerikanen. Er werden ook verschillende studies met nefropathiepatiënten op basis van diabetes type 2 geïncludeerd. In tegenstelling tot type 1-diabetes vindt men in de nieren van patiënten met type 2 slechts in een minderheid van de gevallen typische diabetesletsels (1). Meestal hebben type 2-diabetespatiënten vooral vasculaire nierletsels. De nieraantasting bij type 2-diabetes is op zich dus heterogeen. Dat uit zich ondermeer in een wisselende graad van proteïnurie. Een andere heterogeniteit tussen de studies is de ernst van de nierziekte. Die wordt het beste beoordeeld aan de hand van de incidentie van het renale eindpunt in de controlegroepen. De incidentie varieert van minder dan 2% op zes jaar in de ALLHAT-studie (2) tot bijna 50% in andere studies. Met zo’n laag absoluut risico had de ALLHAT-studie absoluut geen power is de mogelijkheid van een studie om de nulhypothese te verwerpen (en dus een eventuele werkelijk bestaande associatie aan te tonen). De power wordt bepaald door een aantal factoren, waaronder het voorkomen van de bestudeerde aandoening (de prevalentie), de grootte van het effect, de onderzoeksopzet en de grootte van de steekproef. Bij aanvang van een studie kiezen de onderzoekers zelf de gewenste power om hiermee de benodigde steekproefgrootte te berekenen. Meestal wordt een power van 80% als minimale vereiste beschouwd. Dit betekent dat er 80% kans is dat de studie een effect kan aantonen.">power om een verschil te vinden. Een sensitiviteitsanalyse zonder deze studie zal waarschijnlijk een totaal ander resultaat opleveren.

Klinisch relevante eindpunten?

Bij de bespreking van deze meta-analyse zullen wij ons beperken tot de twee primaire uitkomstmaten: terminaal nierfalen en verdubbeling van de serumcreatinineconcentratie. De betekenis van de andere continue variabelen is onduidelijk. Algemeen wordt aangenomen dat de serumcreatinineconcentratie op zich een slechte maatstaf is voor de nierfunctie, omdat ze niet is gestandaardiseerd en moeilijk vergelijkbaar is tussen laboratoria. De glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) is evenmin op een eenduidige manier verbonden met de prognose en is niet geschikt voor de klinische praktijk. De normale waarde van de GFR is afhankelijk van leeftijd, geslacht en lichaamsbouw. Bij sommige nierziekten, zoals diabetische nefropathie (type 1), gaat de nier door een periode van hyperfiltratie (gestegen GFR), vooraleer een evolutie naar nierfalen optreedt. Sommige antihypertensiva, zoals de calciumantagonisten, geven een stijging van de GFR door preglomerulaire dilatatie, maar gaan gepaard met een toename van een bestaande proteïnurie en een snellere evolutie naar nierfalen (3). In observationele studies is aangetoond dat proteïnurie een risicofactor is voor progressiviteit van een nierziekte (4,5). Het is dan ook jammer dat niet gestratificeerd werd in functie van de ernst van de proteïnurie. In het rapport over de renale uitkomsten van de ALLHAT-studie wordt proteïnurie niet vermeld. In sommige geïncludeerde studies, zoals de AASK-studie (3) bij Afro-Amerikanen, hadden bijna alle patiënten proteïnurie. In andere studies was er minder proteïnurie aanwezig. De studies bij patiënten met diabetes type 2 waren ook heterogeen met betrekking tot de proteïnurie. In de RENAAL- en IDNT-studies, die het effect van sartanen onderzochten, waren de patiënten geselecteerd op proteïnurie (6,7). In de UKPDS 39-studie werden minder strikte inclusiecriteria gehanteerd en had slechts een minderheid proteïnurie (8). Het is meer dan waarschijnlijk dat het verschil in proteïnurie het verschil in effect van RAAS-inhibitie verklaart tussen de studies. In de RENAAL- en IDNT-studies bleken sartanen in staat om de renale overleving gunstig te beïnvloeden, daar waar er in de UKPDS 39-studie geen verschil gevonden werd tussen captopril en atenolol.

Besluit

Deze meta-analyse toont een gunstig effect van ACE-inhibitoren en angiotensine-II-receptorantagonisten op het optreden van nierfalen. Het effect is vermoedelijk te wijten aan de verlaging van de bloeddruk. Door de heterogeniteit van de geïncludeerde studies zijn de resultaten van de meta-analyse moeilijk te interpreteren. Een extra nierbeschermend effect van ACE-inhibitoren en angiotensine-II-receptorantagonisten bij diabetici boven andere antihypertensiva is niet bewezen. Alleen bij patiënten met proteïnurie is aangetoond dat ze de progressie naar nierfalen kunnen afremmen.

1. Schwartz MM, Lewis EJ, Leonard-Martin T, et al. Renal pathology patterns in type II diabetes mellitus: relationship with retinopathy. The Collaborative Study Group. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2547-52.
2. Rahman M, Pressel S, Davis BR, et al. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with an angiotensin-converting enzyme inhibitor of a calcium channel blocker versus a diuretic: report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2005;165:936-46.
3. Wright JT Jr, Agodoa L, Contreras G, et al; African American Study of Kidney Disease and Hypertension Study Group. Successful blood pressure control in the African American Study of Kidney Disease and Hypertension. Arch Intern Med 2002;162:1636-43.
4. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, et al. For the AIPRD Study Group. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin- converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 2003;139:244-52.
5. Jafar TH, Schmid CH, Landa M, et al. Angiotensinconverting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med 2001;135:73-87. Erratum in: Ann Intern Med 2002;137:299.
6. Bakris GL, Weir MR, Shanifar S, et al. Effects of blood pressure level on progression of diabetic nephropathy: results from the RENAAL study. Arch Intern Med 2003;163:1555-65.
7. Rodby RA, Rohde RD, Clarke WR, et al. The Irbesartan type II diabetic nephropathy trial: study design and baseline patient characteristics. For the Collaborative Study Group. Nephrol Dial Transplant 2000;15:487-97.
8. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;317:713-20.