Samenvatting

Achtergrond

Bij ongeveer de helft van de patiënten met majeure depressie is behandeling met één antidepressivum ontoereikend. Het effect van overschakeling naar of toevoeging van andere medicatie bij therapieresistente depressie is onvoldoende onderzocht.

Bestudeerde populatie

In 18 eerstelijnscentra en 23 psychiatrische poliklinieken rekruteerde men 4 177 patiënten met majeure depressie volgens de DSM IV-criteria. Men hanteerde ruime inclusiecriteria en minimale exclusiecriteria om de generaliseerbaarheid van de resultaten te vergroten. De gemiddelde leeftijd was 41 tot 42 jaar (SD 13), ongeveer 59% van de deelnemers was vrouw en ruim 75% was blank. Driekwart van de patiënten had recidiverende majeure depressie en ruim 17% had reeds een suïcidepoging ondernomen.

Onderzoeksopzet

Alle deelnemers kregen citalopram als startbehandeling. De 1 439 patiënten die na gemiddeld twaalf weken behandeling geen remissie bereikten of die intolerant bleken te zijn voor citalopram, werden in de studie van Rush et al. overgeschakeld op bupropion maximaal 400 mg/dag (n=239), sertraline maximaal 200 mg/dag (n=238) of venlafaxine maximaal 375 mg/dag (n=250). In de studie van Trivedi et al. kregen zij bijkomende medicatie: bupropion tot maximaal 400 mg/dag (n=279) of buspiron tot maximaal 60 mg/dag (n=286).

Patiënten konden vóór randomisatie bepaalde therapeutische opties weigeren en cognitieve gedragstherapie aan hun therapiekeuze toevoegen. Zowel patiënten als zorgverstrekkers waren op de hoogte van de behandeling. Na veertien weken werd de studie afgesloten met een telefonisch interview door medewerkers die niet op de hoogte waren van de genomen medicatie.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was symptoomremissie (score ≤7) op de 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-17). Secundair eindpunt was remissie (score ≤5) op de QIDS-SR-16. De analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

De gemiddelde studieduur was 8,3 (SD 5) tot 10,7 (SD 4,7) weken. Tussen de drie groepen die overschakelden naar één van de drie alternatieve middelen was er geen verschil voor de primaire uitkomstmaat: 21,3% remissie met bupropion, 17,6% met sertraline en 24,8% met venlafaxine. Er was op de QIDS-SR-16-schaal geen significant verschil in remissiepercentage en in tijd die nodig is om remissie te bekomen. Er waren evenmin significante verschillen in het totale aantal ongewenste effecten: 20% had ‘geen’ ongewenste effecten. In de bupropiongroep rapporteerde 13% een ernstig ongewenst effect vergeleken met 19% in zowel de sertraline- als de venlafaxinegroep. Zevenentwintig procent van de patiënten behandeld met bupropion staakte de studie wegens intolerantie, in de sertralinegroep was dit 21% en in de venlafaxinegroep 21,2%. In zowel de sertraline- als de venlafaxinegroep waren er twee suïcidepogingen.

De score op het primaire eindpunt verschilde niet significant tussen de twee groepen die één van de twee alternatieve middelen bijkregen: in de bupropiongroep bereikte 29,7% remissie versus 30,1% in de buspirongroep. Er was geen significant verschil in remissiepercentage en tijd nodig om remissie te bekomen op de QIDS-SR-16 schaal. Er waren geen significante verschillen in totaal aantal ongewenste effecten en 10% had ernstige ongewenste effecten. Enkel studieuitval door intolerantie verschilde significant tussen de twee groepen: 12,5% in de bupropion- versus 20,6% in de buspirongroep (p=0,001). Er waren geen suïcides tijdens de studieperiode.

Conclusie van de auteurs

Rush et al. besluiten dat een vierde van de patiënten met citalopramresistente majeure depressie symptoomremissie bereikt na overschakeling op een ander antidepressivum. Zowel bupropion, sertraline als venlafaxine vormen een redelijke keuze als tweede stap in de behandeling van majeure depressie.

Trivedi et al. besluiten dat het bij een citalopramresistente majeure depressie nuttig is om bupropion of buspiron toe te voegen aan de bestaande medicatie. Toevoegen van bupropion geeft een grotere reductie van het aantal en de ernst van symptomen en heeft minder ongewenste effecten.

Financiering

De studies werden gesponsord door de National Institute of Mental Health en de National Institutes of Health (V.S.). De firma’s Bristol-Myers Squibb, Forest Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, King Pharmaceuticals, Organon, Pfizer en Wyeth-Ayerst Laboratories leverden gratis de medicatie.

Belangenvermenging

De meeste auteurs ontvingen honoraria als consulent of fondsen voor onderzoek van meerdere (soms meer dan tien) farmaceutische firma’s. Het is niet duidelijk of ze in het kader van deze studie door de betrokken firma’s vergoed werden.

Bespreking

Methodologie

Over de opzet van deze studie kunnen we heel wat opmerkingen maken. De proefgroep bestaat uit gemiddeld 75% patiënten met recidiverende majeure depressie, 50% met een zwaar belast familiaal verleden en een suïcidepoging bij één op zes. Dat is niet representatief voor de eerste lijn waar slechts één op twee patiënten met majeure depressie ook een recidief doormaakt (1). De studieduur is 10 tot 14 weken, maar in de tweede studie wordt tussen de 14 en 21% van de patiënten slechts vier weken behandeld. De huidige consensus is om minstens gedurende zes maanden te behandelen (2-4). Daarnaast is de periode waarin ongewenste effecten gerapporteerd kunnen worden zeer kort. Clinici dienen de medicatie vaak tweemaal zolang toe. In de tweede studie stopte in deze korte periode reeds 12 tot 20% van de patiënten omwille van ongewenste effecten. Er werd geen placebogroep ingelast. Men zou kunnen stellen dat het ethisch onverantwoord is om geen antidepressiva te starten bij majeure depressie, maar er zijn argumenten hiertegen. Patiënten kregen reeds een antidepressivum, zonder resultaat. Slechts 30% ging in remissie bij het toedienen van citalopram en dan nog op voorwaarde dat er een vrij hoge dosis werd gegeven (>40 mg) en vrij lang (minstens 7 weken) (5). We weten ook niet of overschakelen dan wel toevoegen van andere antidepressiva iets zal opleveren. De patiënten konden ook kiezen om géén medicatie te nemen. De resultaten van deze kleine subgroepen zijn helaas niet gerapporteerd. Ten slotte betreuren de auteurs zelf de afwezigheid van een placebogroep “…dit gegeven laat niet toe om spontane remissie, …, of het gebruik van citalopram alleen uit te sluiten als verklaring voor de resultaten”. Hier is niet veel meer aan toe te voegen. In het bijbehorende editoriaal wordt dit ook betreurd als een gemiste kans (6).

Misleidend abstract

In het abstract stelt men dat een vierde in remissie gaat, maar in de tekst bedraagt dit gemiddeld maar 20% (één op vijf). Men neemt hier de cijfers over van het secundaire eindpunt, namelijk de respons, die inderdaad ongeveer één vierde bedraagt. Een zoveelste voorbeeld van manipulatie van het abstract (7). Hetzelfde gebeurt in de studie van Trivedi et al. Volgens het primaire eindpunt zijn er geen verschillen tussen de twee farmaca. Slechts één berekening volgens de secundaire eindpunten viel gunstiger uit voor bupropion. Dit wordt dan in het abstract vermeld, terwijl men zwijgt over het negatieve resultaat voor het primaire eindpunt.

Bronnen van vertekening

Doordat men de patiënten liet kiezen in welke studiegroep ze wilden stappen, is de studie niet dubbelblind. De behandelende artsen en de patiënten waren op de hoogte van de therapie. Dit betekent dat de aanpassing van de dosis en het registreren van ongewenste effecten beïnvloed kan zijn. Na veertien weken werd een globale score berekend op basis van een telefonisch interview door personen die niet op de hoogte waren van de toegewezen behandeling. In het protocol werden de meeste andere antidepressiva geweerd, maar trazodon was toegelaten tot een dosis van 200 mg ’s avonds: dit is een gemiddelde dosis voor behandeling van een depressie8. In de studie van Rush nam 15,7% in de bupropion-, 19,3% in de sertraline- en 16,5% in de venlafaxinegroep trazodon. In de Trivedi-studie nam ook één vijfde van de patiënten trazodon: één op vijf tot zes patiënten nam dus een tweede antidepressivum, hetgeen de resultaten vertekent. Zowel in de groep die overschakelde op een ander antidepressivum als in de groep die een antidepressivum toegevoegd kreeg, reageerde niet één op vier tot vijf, maar slechts één op vijf tot zes.

Rush et al. besluiten dat de resultaten van overschakelen klinisch relevant zijn. Uit deze bespreking blijkt dat minder dan één op vijf reageert op een antidepressivum. Is dat klinisch nog relevant? Anderzijds geven de auteurs in de bespreking zelf toe dat het onmogelijk is om te besluiten of één van de drie farmaca wel effectief is bij therapieresistente majeure depressie, omdat er geen controlegroep was. Er wordt warm en koud geblazen. Trivedi et al. stellen dat beide farmaca “appear to be useful in actual clinical settings”. Maar slechts met één kans op vijf. Bupropion wordt in de V.S. nog veel gebruikt als antidepressivum, maar in België is het enkel geregistreerd ter ondersteuning van rookstop (8). Uit recent epidemiologisch onderzoek blijkt dat er meer aangeboren hartafwijkingen worden gerapporteerd bij vrouwen die tijdens de zwangerschap bupropion namen (9).

Andere studies van overschakelen?

Er is weinig onderzoek gebeurd naar de aanpak van therapieresistente majeure depressie (10). Clinical Evidence verwijst naar een RCT met 168 patiënten in de ambulante praktijk die overschakeling van sertraline naar imipramine vergelijkt met overschakeling van imipramine naar sertraline (11). Na twaalf weken was er geen verschil voor de eindpunten 'respons' en gemiddelde HRSD-17-score. De richtlijnen verschillen grondig, omdat ze op consensus zijn gebaseerd. Het CBO (3) pleit ervoor om te starten met een MAO-inhibitor, NICE (2) raadt een combinatie met cognitieve gedragstherapie aan en Prodigy (4) pleit voor doorverwijzing naar een specialist.

Andere studies van augmentatietherapie?

In het NICE-rapport (2)  worden enkele vrij korte studies vermeld met doorgaans een klein aantal patiënten. Augmentatie met lithium (35 patiënten) en cognitieve gedragstherapie (44 patiënten) zouden effectiever zijn dan een antidepressivum alleen. In een standaarddosis is combinatie van twee antidepressiva werkzamer gebleken dan één (300 patiënten), maar dit gaat niet op voor hoge dosissen. Er werd geen beter effect gevonden van augmentatie met anti-epileptica, pindolol, trijodothyronine, benzodiazepines, neuroleptica en ook buspiron (108 patiënten).

Besluit

De auteurs van beide studies besluiten dat bij citalopramresistente majeure depressie overschakelen naar bupropion, sertraline of venlafaxine effectief is bij één op vier patiënten en dat toevoegen van bupropion of buspiron ook effect heeft bij één op vier patiënten. Voor de praktijk kunnen we echter geen enkel besluit trekken, onder andere omdat een controlegroep ontbreekt. Voor de aanpak van therapieresistente majeure depressie bestaan er dus alleen aanbevelingen die op consensus berusten: het inschakelen van cognitieve gedragstherapie of het doorverwijzen naar de tweedelijnshulp lijken op dit ogenblik verantwoorde alternatieven.

1. van Weel-Baumgarten EM, Schers HJ, van den Bosch WJ, et al. Long-term follow-up of depression among patients in the community and in family practice settings. A systematic review. J Fam Pract 2000;49:1113-20.
2. National Institute for Health and Clinical Excellence. Depression: management of depression in primary and secondary care. NICE-guideline no 23, 2004.
3. CBO. Multidiciplinaire Richtlijn Depressie, 2005. www.cbo.nl/product/richtlijnen/folder20021023121843/rl_depressie_2005.pdf
4. Prodigy Guidance: Depression, 2004.
5. Trivedi MH, Rush AS, Wisniewski SR, et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR'D: Implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006,163:28-40.
6. Rubinow DR. Treatment strategies after SSRI failure. Good news and bad news. N Engl J Med 2006;354:1305-7.
7. van Driel M, Chevalier P. Lipid lowering drugs in diabetes: Abstract was misleading [Letter]. BMJ 2006;332:1272.
8. Bogaert M, Maloteaux JM. Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium. BCFI, 2006. www.bcfi.be
9. Bupropion, pas pendant la grossesse non plus. Rev Prescr 2005;25:590.
10. Project Farmaka / Minerva. Het doelmatig gebruik van antidepressiva bij de behandeling van depressie. Systematisch onderzoek naar de gegevens in de literatuur. Syntheserapport. Consensusvergadering RIZIV, Brussel 2006 (op te vragen bij het RIZIV).
11. Butler R, Carney S, Cipriani A, et al. Depression in adults. Clin Evid 2006;15:1366-406.

Bupropion: Zyban® (niet als antidepressivum geregistreerd in België)

Buspiron: Buspar®

Citalopram: Cipramil®, Citalopram EG®, Citalopram Sandoz®, Citalopram Teva®, Citalopram-Ratiopharm®, Merck-Citalopram®

Imipramine: Anafranil®, Tofranil®

Sertraline: Doc Sertraline®, Merck-Sertraline®, Serlain®, Sertraline EG®, Sertraline Sandoz®, Sertraline-Ratiopharm®

Trazodon: Doc Trazodone®, Nestrolan®, Trazolan®

Venlafaxine: Efexor®