Samenvatting

Achtergrond

De zeer besmettelijke rotavirusinfecties komen wereldwijd voor in jaarlijkse epidemieën. Ze geven aanleiding tot braken en diarree, waardoor vooral baby’s snel kunnen deshydrateren. Op de leeftijd van vijf jaar heeft bijna ieder kind een episode van rotavirus gastroenteritis doorgemaakt en één op 65 kinderen moest hiervoor worden gehospitaliseerd (1). Rotavirussen lijken op influenzavirussen: verschillende subtypes zijn in circulatie en zij verschillen van jaar tot jaar en van streek tot streek (gematigd versus tropisch). Immuniteit wordt opgebouwd door herhaald contact met verschillende subtypes: de eerste infectie is de zwaarste en beschermt gedeeltelijk tegen volgende infecties (ongeacht het serotype) (2). Een eerder vaccin (ontwikkeld in 1998) werd omwille van verhoogde incidentie van darminvaginatie en andere nevenwerkingen uit de handel genomen.

Bestudeerde populatie

Gezonde kinderen tussen zes en twaalf weken oud kwamen in aanmerking voor inclusie. Kinderen die recent (<42 dagen) een oraal poliovaccin hadden gekregen werden geëxcludeerd. Uiteindelijk werden 70 301 kinderen met een gemiddelde leeftijd van ongeveer tien weken in de studie opgenomen (51% jongen en 69% blank).

Onderzoeksopzet

Deze dubbelblinde, placebogecontroleerde en gerandomiseerde klinische studie werd van 2001 tot 2004 uitgevoerd in elf landen. Met een tussentijd van vier tot tien weken kregen 34.644 kinderen driemaal een levend pentavalent (G1, G2, G3, G4, P[8]) rotavirusvaccin oraal toegediend en 34.630 kinderen kregen een placebo. Alle kinderen werden op dag 7, 14 en 42 na elke dosis en gedurende één jaar vanaf de eerste dosis elke zes weken opgevolgd voor ernstige nevenwerkingen en darminvaginatie.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was de incidentie van darminvaginatie en andere ernstige nevenwerkingen. Daarnaast evalueerde men het aantal hospitalisaties en bezoeken aan spoedgevallendiensten voor acute gastroenteritis (per-protocolanalyse).

Resultaten

Er was geen significant verschil in het optreden van darminvaginatie tussen de vaccinatie- en de placebogroep, noch binnen 42 dagen na elke vaccinatie (6 vs 5; RR 1,6; 95% BI 0,4 tot 6,4), noch binnen één jaar na de eerste vaccinatie (12 vs 15; RR 0,8; 95% BI 0,3 tot 1,8). Er was evenmin een verschil in andere ernstige nevenwerkingen (2,4% versus 2,5%). Ook koorts, braken en diarree binnen 42 dagen na elke vaccinatie kwamen in beide groepen evenveel voor. Het vaccin kon de hospitalisaties en bezoeken aan een spoedgevallendienst omwille van rotavirusinfecties reduceren met 94,5% (95% BI 91,2 tot 96,6). De werkzaamheid tijdens een eerste volledige rotavirusepidemie was 74% (95% BI 66,8 tot 79,9) voor vaccinspecifieke rotavirusinfecties en 98% (95% BI 88,3 tot 100) voor ernstige vaccinspecifieke rotavirusinfecties (per protocolanalyse). Tijdens een tweede rotavirusseizoen was de werkzaamheid respectievelijk 62,6% (95% BI 44,3 tot 75.4) en 88% (95% BI 49,4 tot 98,7). Analyse volgens intention-to-treat toonde een werkzaamheid van 60% (95% BI 51,5 tot 67,1) voor vaccinspecifieke rotavirus gastroenteritis.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat het pentavalente rotavirusvaccin effectief is ter preventie van vooral ernstige rotavirus gastroenteritis. Er is geen verhoogde incidentie van darminvaginatie aangetoond.

Financiering

Niet vermeld

Belangenvermenging

De meeste auteurs kregen financiële steun van Merck en/of GlaxoSmithKline Biologicals. Twee auteurs zijn mede-eigenaars van het patent van RotaTeq®.

Klinische vraag

Wat is de veiligheid en de werkzaamheid van een oraal levend verzwakt humaan monovalent rotavirusvaccin (Rotarix®) bij baby’s van zes tot dertien weken oud?

Bestudeerde populatie

In deze studie werden 63 225 gezonde kinderen met een gemiddelde leeftijd van ongeveer acht weken geïncludeerd (51% jongen, 11% blank en 81% Latino). Er waren geen exclusiecriteria.

Onderzoeksopzet

Deze dubbelblinde, placebogecontroleerde en gerandomiseerde klinische studie werd van 2003 tot 2004 uitgevoerd in twaalf landen. Met een tussentijd van twee maanden kregen 31 673 kinderen tweemaal een levend afgezwakt monovalent (G1, P[8]) rotavirusvaccin oraal toegediend en 31 552 kinderen kregen een placebo.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat voor veiligheid was de incidentie van darminvaginatie binnen de eerste 31 dagen na iedere vaccindosis. De secundaire uitkomstmaat was het optreden van ernstige nevenwerkingen gedurende de gehele studieperiode. De primaire uitkomstmaat voor effectiviteit was het optreden van een ernstige rotavirus gastroenteritis tot de leeftijd van één jaar. Daarnaast werden hospitalisatie voor rotavirus gastroenteritis en de werkzaamheid voor (ernstige) vaccinspecifieke rotavirusinfecties onderzocht (per protocolanalyse).

Resultaten

Er was geen significant verschil in aantal darminvaginaties tussen de vaccinatie- en de placebogroep, noch binnen 31 dagen na elke vaccinatie (6 vs 7; RR 0,85; 95% BI 0,30 tot 2,42), noch binnen één jaar na de eerste vaccinatie (9 vs 16; RR 0,56; 95% BI 0,25 tot 1,24). Ernstige nevenwerkingen, waaronder naast darminvaginatie ook ernstige diarree en braken, deshydratatie, hypovolemische shock, hospitalisatie en sterfte, kwamen minder voor bij de gevaccineerden (RR 0,88; 95% BI 0,81 tot 0,96). Het vaccin kon het aantal ernstige rotavirus gastroenteritiden en het aantal hospitalisaties voor rotavirusinfecties beperken met respectievelijk 84,7% (95% BI 71,7 tot 92,4) en 85% (95% BI 69,6 tot 93,5). De werkzaamheid na één jaar voor vaccinspecifieke rotavirusinfecties was 91,8% (95% BI 74, tot 98,4) en voor ernstige vaccinspecifieke rotavirusinfecties 90,8% (95% BI 70,5 tot 98,2). Er kon geen effectiviteit worden aangetoond tegen het G2P[4] type, wel tegen de types G3P[8], G4P[8] en G9P[8].

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat het monovalente rotavirusvaccin werkzaam is tegen ernstige rotavirus gastroenteritis. Er kon geen verhoogde incidentie van darminvaginatie worden aangetoond.

Financiering

GlaxoSmithKline Biologicals

Belangenvermenging

De meeste auteurs kregen financiële steun van Merck en/of van GlaxoSmithKline Biologicals.

Bespreking

Methodologische opmerkingen

Beide RCT’s zijn zorgvuldig uitgevoerd en hebben voldoende deelnemers, zodat er methodologisch weinig op aan te merken is. Toch zijn er enkele bedenkingen. De studie van Vesikari et al. werd vooral uitgevoerd in landen met een gematigd klimaat (waaronder België), terwijl die van Ruiz-Palacios et al. eerder landen met een tropisch klimaat includeerde (Midden en Zuid-Amerikaans continent met Finland als uitzondering). Daar circuleren andere rotavirustypes. In ontwikkelingslanden (vooral Centraal-Afrika en Indië) is de mortaliteit ten gevolge van acute rotavirus gastroenteritis ook hoger (82% van alle rotavirusinfecties) (1) en in België is deze bij kinderen quasi nul. Enkel de studie van Ruiz-Palacios et al. geeft aan dat er geen verschil in mortaliteit was (incidentie 2/1 000). De voordelen van het vaccin situeren zich voor België vooral in een afname van morbiditeit, hospitalisaties en werkverlet van de ouders. Hierdoor zijn ze waarschijnlijk kosteneffectief. De kleine verschillen in werkzaamheid zijn waarschijnlijk te wijten aan het verschil in onderzochte populaties en de definitie van ernstige infecties. De follow-up in beide studies was eerder kort, ongeveer een jaar. Vesikari et al. stelden vast dat in een subgroep die een tweede rotavirusepidemie had doorgemaakt de werkzaamheid gedaald was voor alle rotavirusinfecties, ongeacht de ernst.

Verschillen tussen de vaccins

De twee onderzochte vaccins zijn levende vaccins die driemaal of tweemaal oraal moeten worden toegediend vanaf een leeftijd van zes weken, met minstens één maand ertussen. Het pentavalente vaccin is een rundervirus waarop door recombinatie vijf humane rotavirus genotypes (G1, G2, G3, G4, P[8]) zijn ingeplant. Deze serotypes circuleren momenteel vooral (>90%) in een gematigd klimaat. Het pentavalente vaccin is minder immunogeen en meer afhankelijk van het virustype dan het monovalente vaccin. De werkzaamheid van het pentavalente vaccin tegen andere serotypes dan die in het vaccin (bijvoorbeeld tegen het in België voorkomde G9) is waarschijnlijk gering. Het monovalente vaccin is een afgezwakte humane virusstam (G1P[8]). Dit type komt van alle circulerende rotavirustypes het meest voor in een gematigd klimaat (behalve in België in het seizoen 2002-2003). Dit vaccin vermenigvuldigt zich in de darm, waardoor het minder frequent moet worden toegediend en kruisbescherming geeft tegen andere serotypes (3). Ruiz-Palacios et al. rapporteren een effectiviteit van 84,7% (95% BI 71,7 tot 92,4) voor ernstige rotavirusinfecties ongeacht het serotype. Dit vaccin werkt echter niet zo goed tegen het G2P[4] type. Aangezien de circulerende rotavirussen snel van serotype kunnen veranderen (in de toekomst mogelijk mede onder invloed van massale vaccinatie), zal de evolutie van deze virustypes nauwgezet opgevolgd moeten worden 2-4 en zal het vaccin, naar analogie met het influenzavaccin, moeten worden aangepast. De werkzaamheid van deze vaccins in tropische ontwikkelingslanden met andere virustypes is niet aangetoond. Evenmin werd de effectiviteit en veiligheid van de levende vaccins uitgetest bij immuungecompromitteerde zuigelingen.

In tegenstelling tot het vaccin dat in 1998 al na één jaar van de markt werd genomen (Rotashield®) zijn er niet meer gevallen van darminvaginatie vastgesteld. Het is hierbij belangrijk te vermelden dat in deze studies de eerste vaccindosis niet meer werd toegediend na een leeftijd van twee maanden, terwijl de meeste gevallen (81%) van darminvaginatie bij Rotashield® optraden na toediening aan baby’s van 4 tot 9 maanden (4). Hierover zal gewaakt moeten worden bij het commercialiseren van de nieuwe vaccins.

Besluit

Deze studies tonen aan dat twee nieuwe rotavirusvaccins, toegediend bij zuigelingen van zes tot twaalf weken, veilig en werkzaam zijn tegen ernstige rotavirusinfecties. Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid bij zuigelingen ouder dan drie maanden en bij immuungecompromitteerden. Waakzame opvolging van de werkzaamheid en de veiligheid met langere follow-up is nodig.

1. Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS, et al. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Infect Dis 2003;9:565-72.
2. Desselberger U, Wolleswinkel-van den Bosch J, Mrukowicz J, et al. Rotavirus types in Europe and their significance for vaccination. Pediatr Infect Dis J 2006;25:S30-S41.
3. Glass RI, Parashar UD. The promise of new rotavirus vaccines. N Engl J Med 2006;354:75-7.
4. Molinaro GA, Lee P, Simonson L, Ruiz LP. Correspondence: Rotavirus vaccines. N Engl J Med 2006;354:1747-51.