Samenvatting

Achtergrond

Overexpressie van het HER2-eiwit komt voor bij ongeveer 15 tot 25% van de borstkankers en wordt geassocieerd met een agressief tumorgedrag. Trastuzumab is een monoclonaal antilichaam gericht tegen het extracellulair gedeelte van de HER2-receptor. Bij HER2- positieve gemetastaseerde borstkankerpatiënten bleek trastuzumab in verschillende studies effectief te zijn wanneer het wordt toegediend in monotherapie of in combinatie met chemotherapie.

Bestudeerde populatie

Men includeerde 5 090 vrouwen met een histologisch bevestigde en volledig verwijderde invasieve borstkanker (≥1 cm) met overexpressie van HER2. Zowel kliernegatieve als -positieve patiëntes kwamen in aanmerking. Exclusiecriteria waren onder andere: voorgeschiedenis van een invasieve kanker, klinisch T4-stadium van borstkanker, supraclaviculair aangetaste klieren, metastasen op afstand, hartlijden, voorafgaande mediastinale radiotherapie of toediening van antracyclines boven de maximale aanvaarde cumulatieve dosis. Alleen patiëntes die na het beëindigen van de chemotherapie en eventuele radiotherapie een linker ventrikel ejectiefractie van ≥55% hadden, werden geïncludeerd. De gemiddelde leeftijd was 49 jaar, 32% was kliernegatief en 48% was hormoonongevoelig.

Onderzoeksopzet

De HERA-studie is een internationale, open label, fase 3 gerandomiseerde multicenterstudie. Na het beëindigen van de locoregionale therapie (heelkunde met of zonder radiotherapie) en minimum vier cycli adjuvante chemotherapie werden de vrouwen gerandomiseerd in drie armen: een observatiearm
(n=1.693), een groep die gedurende één jaar éénmaal om de drie weken 6 mg per kg trastuzumab kreeg (n=1.694) en een groep die dit gedurende twee jaar kreeg (n=1 694). In de eerste twee jaar werden de patiëntes klinisch om de drie maanden opgevolgd, met hematologische en biochemische controles om de zes maanden. Vanaf jaar drie tot en met jaar tien waren de onderzoeken jaarlijks gepland. In de eerste vijf jaar werd jaarlijks een thorax radiografie gemaakt en gedurende 10 jaar jaarlijks een mammografie.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was ziektevrije overleving, gedefinieerd als tijd tot het optreden van een van de volgende events: lokaal recidief of een recidief op afstand, ipsilaterale of contralaterale borstkanker, een andere maligniteit en mortaliteit zonder documentatie van een kanker recidief. Secundaire eindpunten waren: cardiale veiligheid, globale overleving, de plaats van het eerste event en de tijd tot het optreden van metastasen op afstand. De analyses gebeurden volgens intention-to-treat. Er werd een Cox-regressieanalyse uitgevoerd.

Resultaten

Bij deze eerste interimanalyse na een gemiddelde follow- up van één jaar waren 347 events geregistreerd: 127 in de trastuzumabarm en 220 in de observatiearm. De HR voor het risico van een event in de trastuzumabarm ten opzichte van de observatiearm was 0,54 (95% BI, 0,43 tot 0,67). Dat komt overeen met een absolute winst in ziektevrije overleving van 8,4% na twee jaar (95% BI, 2,1 tot 14,6). Ook de hazard ratio is een relatief risico van een uitkomst wanneer de analyse gebeurt met behulp van het Cox regressiemodel, dat toelaat een overlevingscurve te berekenen die rekening houdt met de invloed van co-variabelen en het feit dat niet elke persoon even lang aan het onderzoek heeft deelgenomen. De kans op een uitkomst noemt men een ‘hazard’ en de ‘hazard ratio’ is de verhouding van de hazard in de groep met co-variabelen en de groep zonder co-variabelen. Dit is gelijk aan het relatieve risico van een uitkomst op elk tijdstip.">HR voor tijd tot het ontwikkelen van een metastase op afstand was significant lager in de trastuzumabarm (zie tabel). Er was geen significante reductie voor globale overleving. Voor de cardiale secundaire eindpunten was de incidentie van symptomatisch congestief hartfalen hoger in de groep behandeld met trastuzumab (1,7% versus 0,06%), evenals een vermindering van minimaal 10% van de ejectiefractie van de linker ventrikel (7,1% versus 2,2%). Er was één cardiaal overlijden in de observatiearm.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat één jaar behandeling met trastuzumab na adjuvante chemotherapie de ziektevrije overleving significant verbetert voor HER2-positieve borstkankerpatiënten.

Financiering

Roche

Belangenvermenging

De meeste auteurs ontvingen honoraria van de firma Roche en hadden ook banden met andere farmaceutische firma’s.

Bespreking

Belang van de studie

De gunstige resultaten met trastuzumab in gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker gaf aanleiding tot het opstarten van diverse klinische studies met dit antilichaam in de adjuvante behandeling van deze agressieve tumoren (1). Naast deze HERA-trial werden in 2005 de resultaten van drie andere grote gerandomiseerde studies gepubliceerd die de waarde van trastuzumab in de adjuvante setting hebben onderzocht (2,3). Alhoewel in deze studies trastuzumab op een verschillend moment in de behandeling wordt toegediend (gelijktijdig met of sequentieel na chemotherapie en in chemotherapieschema’s), tonen ze een gelijkaardig significant voordeel op ziektevrije overleving bij vrouwen met HER2-positieve mammacarcinomen, namelijk een reductie van het risico op herval met bijna de helft over een observatieduur van maximaal drie jaar. Trastuzumab verbetert op significante wijze de ziektevrije overleving van HER2-positieve mammacarcinomen met een grootte zelden gezien in oncologische trials en dit ongeacht klieraantasting, hormonale status en type van adjuvante chemotherapie. Maar misschien hebben enkele van deze factoren wel invloed op de grootte van het effect. We beschikken nu over data, hoewel met korte follow-up, van vier studies met circa 9 960 patiënten, die alle wijzen op het voordeel van aanvullende behandeling van deze agressieve borsttumoren met trastuzumab.

Korte follow-up

Een kritische opmerking bij de HERA-studie is dat het gaat om data na een mediane follow-up van slechts één jaar. Het grote aantal patiëntes en de grootteorde van het significant behandelingsvoordeel met trastuzumab maken echter dat de kans dat de statische significantie verloren zou gaan na vier additionele jaren follow-up zeer klein (<20%). Uit verdere analyses zullen we leren wat het langetermijneffect is en of er verschillen in optimale behandelingsduur en in therapieschema zijn. Die korte follow-up verklaart ook waarom het voordeel in globale overleving niet significant was. Op een congres van de American Society of Clinical Oncology in Atlanta (VS) in juni 2006 werden de resultaten na een mediane follow-up van twee jaar voorgesteld. Men had een significant voordeel van globale overleving kunnen aantonen voor de patiëntes die gedurende één jaar behandeld waren met trastuzumab (4). Over de kosteneffectiviteit kunnen we ook omwille van de korte follow-up nog geen uitspraken doen (5). De hoge kostprijs van behandeling met trastuzumab betekent een grote belasting voor het gezondheidsbudget en vraagt om een maatschappelijk en ethisch debat (6).

Toxiciteit

Met uitzondering van hypersensitiviteitreacties (eerder zeldzaam) is cardiotoxiciteit in de vorm van congestief hartfalen een weinig frequent maar reëel risico (7). Er werd dan ook met veel belangstelling uitgekeken naar de resultaten van dit secundaire eindpunt. Symptomatisch hartlijden werd in de HERA-trial vastgesteld bij 1,7% van de patiënten behandeld met trastuzumab en geen enkel cardiaal overlijden werd gerapporteerd in deze groep. Hierbij moeten we wel opmerken dat vrouwen met een cardiaal risico niet in de studie waren opgenomen. In de NSABP- en in de NCCTG-studie was het percentage patiëntes dat symptomatisch hartlijden vertoonde veel hoger, respectievelijk 4,1% en 2,9%. Dat is vermoedelijk het gevolg van het gelijktijdig toedienen van trastuzumab met het chemotherapeuticum paclitaxel. Hierdoor is bovendien het interval tussen behandeling met cardiotoxische antracyclines en trastuzumab korter. Er is nog weinig bekend over de cardiotoxische effecten op lange termijn, alhoewel uit de eerste ervaringen blijkt dat door trastuzumab geïnduceerde cardiotoxiciteit meestal reversibel is (8). Het is echter niet duidelijk wat de cardiologische prognose is van deze vrouwen, zelfs als de tests genormaliseerd zijn (6). Langere follow-up van deze en andere studies zal hieromtrent meer duidelijkheid brengen. Bij vrouwen zonder belangrijk cardiaal risico is de kans om te overlijden aan de tumor veel groter dan om te overlijden ten gevolge van cardiotoxiciteit.

Voor de praktijk

Terwijl we wachten op langere follow-up van de HERA- en andere trastuzumabstudies, hebben de resultaten al geleid tot een verandering in de behandeling van HER2-positieve borstkankerpatiënten. Ook NICE heeft zich in een recent voorlopig advies positief uitgesproken over trastuzumab (9). Het advies is om vrouwen met vroege stadia van HER2-positieve mammacarcinomen na excisie en na het beëindigen van de adjuvante chemotherapie (en radiotherapie) te behandelen met trastuzumab volgens het HERA-protocol, omwille van de lagere incidentie van symptomatisch hartfalen in deze studie. Dat wil zeggen dat het aangewezen is om alleen na strenge cardiologische evaluatie te behandelen met trastuzumab en met regelmatige controles tijdens behandeling. Er blijven echter nog vragen onbeantwoord over de optimale volgorde van de behandelingen, het type adjuvante chemotherapie, de potentiële nieuwe toxiciteit op (middel)lange termijn en tenslotte over de globale winst op lange termijn.

Besluit

Deze eerste interimanalyse na één jaar toont dat bij vrouwen met vroege stadia van HER2- positief borstkanker een behandeling met trastuzumab na excisie en adjuvante chemotherapie (en eventueel ook radiotherapie) resulteert in significant minder recidieven of andere maligniteiten of sterfgevallen. In andere studies werd een gunstig effect vastgesteld bij vrouwen met gemetastaseerd HER2-postief mammacarcinoom. Vanwege de cardiotoxiciteit komen echter alleen vrouwen zonder cardiale voorgeschiedenis in aanmerking en dient tijdens de behandeling de hartfunctie gecontroleerd te worden. We wachten op de resultaten van effectiviteit en veiligheid op langere termijn. Ook kosteneffectiviteitsanalyses zijn nodig.

1. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpress HER2. N Engl J Med 2001;344:783-92.
2. Romond E, Perez E, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673-84.
3. Slamon D, et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC->T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC->TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8 2005.
4. Smith IE. Trastuzumab following adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer (HERA trial): disease-free and overall survival after 2 year median followup. Scientific Special Session, American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, June 3 2006.
5. Neyt M, Albrecht J, Cocquyt V. An economic evaluation of Herceptin in adjuvant setting: the Breast Cancer International Research Group 006 trial. Ann Oncol 2006; 17:381-90.
6. Hortobagyi G N. Trastuzumab in the treatment of breast cancer [editorial]. N Engl J Med 2005;353:1734-6.
7. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:719-26.
8. Ewer MS, Vooletich MT, Durand JB, et al. Reversibility of Trastuzumab-related cardiotoxicity: new insights based on clinical course and response to medical treatment. J Clin Oncol 2005;23:7820-6.
9. NICE issues draft guidance on trastuzumab (Herceptin) for early breast cancer [press release]. http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=328789.

Trastuzumab: Herceptin®

Paclitaxel: Paxene®, Taxol®