Samenvatting

Achtergrond

In hun negende decade hebben één vrouw op drie en één man op zes een heupfractuur doorgemaakt. In 50% van de gevallen gaat zo’n fractuur gepaard met blijvende functionele beperkingen en in 10 tot 20% overlijdt het slachtoffer binnen het jaar na de fractuur. De financiële kosten zijn aanzienlijk. Preventie van osteoporotische heup- en andere fracturen is daarom belangrijk. Een systematische review van studies over het effect van vitamine D-supplementen ter preventie van heup- of niet-vertebrale fracturen is nog niet uitgevoerd. Er is op basis van een systematische review beperkt bewijs dat calcitriol vertebrale fracturen bij menopauzale vrouwen voorkomt (1).

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

Medline, Embase en de Cochrane Controlled Trials Register (zonder taalrestrictie). Bijkomende studies werden opgespoord via referentielijsten en abstracts bestemd voor de ‘American Society for Bone and Mineral Research’ en via contacten met experts.

Geselecteerde studies

Men includeerde gerandomiseerde dubbelblinde studies die het effect onderzochten van vitamine D-supplementen (colecalciferol, ergocalciferol) met of zonder calciumsupplement versus enkel calcium of placebo in de preventie van heupfracturen en niet-vertebrale fracturen. Enkel studies met een follow-up van ten minste één jaar die minstens één fractuur rapporteerden, werden geselecteerd.

Bestudeerde populatie

In de geselecteerde studies werden personen opgenomen met een leeftijd ≥60 jaar. De zeven RCT’s die werden geselecteerd in de primaire analyse, includeerden 9 820 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 79 jaar, van wie 68% vrouwen die al dan niet waren geïnstitutionaliseerd. Exclusiecriteria waren: afwezigheid van controlearm, orgaantransplantatie of CVA in de voorgeschiedenis, corticosteroïdtherapie, ziekte van Parkinson, instabiele gezondheidstoestand en na dringende hospitalisatie.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat is het relatieve risico van een eerste heupfractuur of een niet-vertebrale fractuur. De kwaliteit van de studies werd geëvalueerd voor de voornaamste potentiële bias. Een sensibiliteitsanalyse werd uitgevoerd met inclusie van de drie studies die omwille van minder strikte inclusiecriteria uit de primaire analyse van zeven RCT’s waren geweerd. Heterogeniteit werd bestudeerd en een meta-regressieanalyse werd uitgevoerd voor verschillende doseringen van vitamine D.

Resultaten

De toegediende dosis van vitamine D varieerde van 400 IU tot 800 IU/dag en de calciuminname (door voeding en/of supplementen) van 450 tot 1 200 mg/dag. Het relatieve risico (RR) voor heupfractuur bedroeg 0,88 (95% BI 0,69 tot 1,13), maar de studies waren heterogeen. Als de analyse werd uitgevoerd volgens de toegediende dosis waren ze wel homogeen: in de drie studies met een dosis van 700 tot 800 IU/dag (n=5 572) bedroeg het gepoolde RR 0,74 (95% BI 0,61 tot 0,88), hetgeen overeenkomt met een fractuurreductie van 26% of een NNT van 45 (95% BI 28 tot 114). Bij een dosis van 400 IU/dag was het RR niet significant (RR 1,15; 95% BI 0,88 tot 1,50). Het RR van alle niet-vertebrale fracturen bedroeg 0,83 (95% BI 0,70 tot 0,98), maar de studies waren heterogeen. Ook hier waren ze homogeen wanneer men analyseerde volgens de dagelijkse dosis vitamine D: RR 0,77 (95% BI 0,68 tot 0,87) bij een dosis van 700-800 IU/dag (vijf studies, n=6 098), overeenkomend met een fractuurreductie van 23% of een NNT 27 (95% BI 19 tot 49). Bij een dosis van 400 IU/dag werd ook een niet-significant resultaat gevonden (RR 1,03; 95% BI 0,86 tot 1,24). Voor de twee hogervermelde uitkomstmaten bereikte men een grotere fractuurreductie wanneer een hogere serumconcentratie van 25-hydroxyvitamine D werd bereikt. Analyse met ook de drie minder nauwkeurige studies verdubbelde de populatie (n=17 736) en bevestigde deze resultaten.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat orale vitamine D-supplementen aan een dosis van 700 tot 800 IU per dag het risico van een heupfractuur of gelijk welke andere niet-vertebrale fractuur lijken te reduceren bij al dan niet geïnstitutionaliseerde bejaarden. Een orale dosis van 400 IU per dag is onvoldoende ter preventie van fracturen.

Financiering

‘Medical Foundation’ en ‘James Knox Memorial Foundation’

Belangenvermenging

Geen aangegeven. De sponsors zijn in geen enkel stadium van de studie tussengekomen.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze meta-analyse is gebaseerd op een nauwkeurige zoekstrategie, evaluatie en analyse van studies. De auteurs doen sensitiviteitanalyses die toelaten om belangrijke conclusies te trekken voor de praktijk. Zij vermelden zelf verschillende tekortkomingen van de studie. De eerste is de studie-uitval: deze is gelijk in beide groepen, maar laag bij patiënten die in de ‘community’ leven (7%) en zeer hoog bij patiënten die geïnstitutionaliseerd zijn (67%). De resultaten zijn dus minder toepasbaar voor populaties in instellingen. De studies includeren minder mannen dan vrouwen. Een subanalyse bij alleen mannen toont geen significant effect voor preventie van heupfracturen en niet-vertebrale fracturen. De methodologisch meest sterke studies beperken zich tot het toedienen van vitamine D in de vorm van colecalciferol, zodat de conclusies vooral van toepassing zijn voor deze molecule. De uitkomstmaat is preventie van een eerste heupfractuur of elke andere niet-vertebrale fractuur. Of een vertebrale fractuur wel of niet aanwezig was vóór inclusie is niet onderzocht. Het is dus niet mogelijk om aparte conclusies te trekken voor primaire (afwezigheid van elke fractuur) of secundaire (vertebrale fractuur in de anamnese) preventie.

Interpretatie van de resultaten

Uit deze studie kunnen we geen duidelijke conclusie trekken over een eventuele additieve waarde van het toevoegen van een calciumsupplement aan vitamine D. In alle studies met een hogere dosis vitamine D (behalve de studie van Trivedi (2) met de grootste populatie) worden immers calciumsupplementen toegevoegd. In deze studie was de gemiddelde dagelijkse calciuminname via de voeding 742 mg. Alleen calcium toedienen is niet effectief ter preventie van vertebrale of niet-vertebrale fracturen bij menopauzale vrouwen (3). Toedienen van een vitamine Dsupplement bleek botverlies te verminderen, spierkracht te verhogen (4), evenwicht te verbeteren (5) en vallen te voorkomen (6) (maar men kon in deze laatste meta-analyse niet aantonen dat dit tot minder letsels leidde). Het grootste preventieve effect wordt waargenomen bij patiënten met een belangrijke toename van de serumconcentratie van 25-hydroxyvitamine D. De dosis vitamine D-supplement zou dus afhankelijk kunnen zijn van andere factoren, zoals het verblijven in een instelling, het klimaat of de voeding, die de initiële serumconcentratie van vitamine D bepalen. Of het zinvol is om het vitamine D-gehalte van het bloed systematisch te bepalen, blijft ook na deze studie nog de vraag. De veiligheid van vitamine D (met of zonder calcium) wordt in deze meta-analyse niet onderzocht. Mogelijke toxiciteit is gesignaleerd (7), in het bijzonder bij bestaande hypercalciëmie, overdosering en bij personen die een hoge dosis vitamine D-analogen krijgen als behandeling van een hyperparethyreoïdie secundair aan renale insufficiëntie.

Andere studies

In een recente RCT kon men geen effect aantonen van het toedienen van 800 IU vitamine D3 (colecalciferol) en calciumcarbonaat (1 000 mg) in de secundaire preventie van een nieuwe fractuur [zoals bijvoorbeeld heupfracturen (26% van de fracturen), aantal vallen of kwaliteit van leven] bij bejaarde patiënten van gemiddeld 77 jaar die na hun eerste fractuur niet geïmmobiliseerd waren (8). De uitval in deze studie was hoog, 35,8% van de patiënten van wie gegevens beschikbaar waren na 24 maanden. Een andere recente RCT evalueert het preventieve (primair of secundair) effect van toediening van 800 IU D3 en calciumcarbonaat (1 000 mg) bij bejaarde vrouwen ouder dan 70 jaar (gemiddeld 77 jaar), die minstens één risicofactor voor heupfracturen hadden (lichaamsgewicht <58 kg, fractuur in de voorgeschiedenis, moeder met heupfractuur, roken, matige tot slechte gezondheidstoestand) (9). In deze open studie kon men geen enkele winst vaststellen voor de preventie van fracturen (alle fracturen, of heupfractuur, of fracturen van heup of pols), noch voor de preventie van valincidenten. Maar de auteurs erkennen dat de incidentie van fracturen in hun studie klein is, de betrouwbaarheidsintervallen breed zijn en er waarschijnlijk te weinig power is om een klein effect aan te tonen. Daarnaast is er een slechte therapietrouw (63% na twaalf maanden; 58,6% na achttien maanden).

Besluit

Deze meta-analyse is van goede kwaliteit en toont dat dagelijks toedienen van een vitamine D-supplement in de vorm van colecalciferol (in de meeste studies samen met calcium) bij al dan niet geïnstitutionaliseerde bejaarde vrouwen effectief is ter preventie van een primaire heupfractuur of een niet-vertebrale fractuur. Een dagelijkse dosis van 700 of 800 IU lijkt noodzakelijk, maar de optimale dosis is waarschijnlijk afhankelijk van de initiële serumconcentratie van vitamine D. Er is geen onderbouwing voor een effect bij mannen.

1. Gillespie WJ, Avenell A, Henry DA, et al. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2005. Oxford: Update Software.
2. Trivedi DP, Doll R, Khaw KT. Effect of four monthly oral vitamine D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial. BMJ 2003;326:469-74.
3. Shea BJ, Adachi JD, Cranney A, et al. Calcium supplementation on bone loss in postmenopausal women (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2005. Oxford: Update Software.
4. Bischoff HA, Stahelin HB, Dick W, et al. Effects of vitamin D and calcium supplementation on falls: a randomized controlled trial. J Bone Miner Res 2003;18:343-51.
5. Pfeiffer M, Begerow B, Minne HW, et al. Effects of a short-term vitamin D and calcium supplementation on body sway and secondary hyperparathyroidism in elderly women. J Bone Miner Res 2000;15:1113-8.
6. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett CW, et al. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA 2004;291:1999-2006.
7. Vitamin D substances. Martindale The complete drug Reference 33th edition 2002:1391.
8. RECORD trial group. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365:1621-8.
9. Porthouse J, Cockayne S, King C, et al. Randomised controlled trial of calcium and supplementation with cholecalciferol (vitamin D3) for prevention of fractures in primary care. BMJ 2005;330:1003-8.

Colecalciferol: D-cure® Calcitriol: Rocaltrol®