Samenvatting

Achtergrond

Neuraminidaseremmers worden beschouwd als aanvullende behandeling van influenza bij reeds gevaccineerde hoogrisicopatiënten. Amantadine gaf frequent bijwerkingen vooral ter hoogte van het centraal zenuwstelsel, was niet werkzaam tegen influenza B en er trad vrij snel resistentie op. Oseltamivir (oraal) en zanamivir (inhalatie) openden nieuwe perspectieven: ze zouden minder nevenwerkingen vertonen en actief zijn tegen zowel influenza A als B.

Methode

Medline, Embase en de Integrated Science Citation Index. Ook referentielijsten van geselecteerde publicaties en trialdatabanken van producenten werden voor deze meta-analyse geraadpleegd.

Geselecteerde studies

Men selecteerde alle Engelstalige RCT’s (tot januari 2002) die behandeling en preventie van influenza met zanamivir of oseltamivir (met de geregistreerde dosissen) vergeleken met placebo.

Bestudeerde populatie

Het effect werd voor drie verschillende doelgroepen bestudeerd: kinderen jonger dan twaalf jaar, gezonde personen tussen twaalf en vijfenzestig jaar en patiënten met verhoogd risico (>65 jaar, chronische aandoeningen zoals longziekten en hartziekten).

Uitkomstmeting

Het primaire therapeutische eindpunt was de tijd tot symptoomreductie en het aantal complicaties waarvoor antibiotica nodig waren. De resultaten werden apart gerapporteerd voor de intention-to-treat populatie en voor de populatie met in het laboratorium bevestigde influenza. Het primaire preventieve eindpunt was het aantal personen met symptomen van griep, bevestigd door het labo. Een meta-analyse werd verricht voor iedere neuraminidaseremmer afzonderlijk en het heterogeniteit bestaat tussen verschillende studies in een meta-analyse, moet een ander model gebruikt worden om de gegevens te poolen en te analyseren: het random effects model, een statistisch model ontwikkeld voor meta-analyse door DerSimonian & Laird (1986). Bij dit model neemt men aan dat de verschillende effecten die in studies worden gevonden, berusten op toevalsvariatie, maar ook op werkelijke variatie tussen studies. Het uitgangspunt van het random effects model is dat er een ‘populatie’ van mogelijke effecten bestaat met een verdeling rond een gemiddeld globaal effect.">random effects model werd gebruikt om de heterogeniteit tussen de studies in rekening te brengen.

Resultaten

Voor het effect van behandeling werden acht RCT’s met zanamivir en negen met oseltamivir geselecteerd. Voor de intention-to-treat populatie was de reductie in aantal complicaties waarvoor antibiotica nodig waren, vergeleken met placebo, significant groter bij pooling van twee studies met zanamivir (OR 0,71; 95% BI 0,56 tot 0,90) en niet-significant in één studie met oseltamivir bij gezonde volwassenen (zie tabel). Voor het preventieve eindpunt werden drie RCT’s met zanamivir en vier met oseltamivir geselecteerd. De odds ratio varieerde van 0,10 tot 0,30, afhankelijk van de gekozen populatie (gezond, residentieel) en de gekozen strategie (seizoensgebonden versus na blootstelling).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat oseltamivir en zanamivir doeltreffend zijn in de behandeling en preventie van influenza, maar dat de evidentie voor specifieke populaties en alle preventiestrategieën beperkt is.

Financiering

‘National Health Service’ en ‘National Institute for Clinical Excellence’ (V.K.)

Belangenvermenging

Eén van de auteurs ontving honoraria, onkostenvergoedingen en sponsoring voor onderzoek van Glaxo- SmithKline (producent van zanamivir) en Roche (producent van oseltamivir). Bepaalde onderzoeksgegevens van deze meta-analyse komen van de firma’s GlaxoSmithKline en Roche.

Bespreking

Methodologie

In deze meta-analyse werden gegevens betrokken uit zeventien therapeutische studies. Van zeven van deze studies kon geen kwaliteitsscore worden bepaald. Vermoedelijk zijn dit ongepubliceerde gegevens die geleverd werden door farmaceutische bedrijven, maar dit is niet in het artikel vermeld. Evenmin is duidelijk of en hoe deze zeven studies in de meta-analyse apart werden behandeld. De auteurs vermelden dat zij in de databank van klinische trials zochten en dat farmaceutische bedrijven werden gecontacteerd voor niet-gepubliceerde data. Uit het artikel komt niet uit de verf in welke mate die twee overlapten. Kreeg men gegevens van alle studies uit de databank en waren alle geleverde gegevens afkomstig van studies uit de databank? Dit had beter kunnen waarborgen dat de producenten ook ongunstige resultaten hadden vrijgegeven.

Uitkomstmeting

Nergens wordt een duidelijke definitie voor ‘griep’ vermeld. De studies hanteren vaak verschillende scoresystemen voor het noteren van de symptomen, waarbij die voor kinderen door derden werden ingevuld. Bevestiging van een klinisch vermoeden van influenza kan in het laboratorium gebeuren, ofwel op basis van culturen uit neus en keel, ofwel door een stijging van de antistoftiter, ofwel door een combinatie van beide. De auteurs maken nergens melding van een eventueel verschil in criteria tussen de verschillende studies. Wat de verschillen in tijd betreft tot het verdwijnen van symptomen maken de auteurs voorbehoud voor onderlinge vergelijkingen tussen de twee producten of tussen de verschillende populaties. Tot nu toe zijn er immers geen studies gepubliceerd die de twee producten rechtstreeks met elkaar vergelijken.

Therapeutisch effect?

De therapeutische studies rapporteren een vermindering van het aantal voorschriften voor antibiotica. Het is onduidelijk in welke mate dit het gevolg is van een lager aantal ernstige complicaties. Er wordt immers nergens vermeld of er in het studieprotocol duidelijke instructies waren over de indicaties voor het voorschrijven van antibiotica. De auteurs geven zelf toe dat de power van de studies te klein is om uit te maken of deze geneesmiddelen ziekenhuisopnames of mortaliteit kunnen reduceren. Om dezelfde reden kunnen ze zich niet uitspreken over het aantal ongewenste bijwerkingen. Uit de forest plot is af te leiden dat vele gegevens die vertrouwelijk (niet transparant) door de farmaceutische firma’s zijn doorgegeven gecombineerd worden en als positief worden gerangschikt.

Besliskundige argumenten

De behandeling moet worden opgestart binnen de 48 uur na het begin van de klachten. Op basis van het klinisch beeld alleen is het voor artsen niet mogelijk een zekerheidsdiagnose van influenza te stellen. Laboratoriumdiagnose van influenza wordt door huisartsen zelden aangevraagd. Als een huisarts uitsluitend op basis van het klinisch beeld besluit om een behandeling met een neuraminidaseremmer op te starten, dan zal hij in een aantal gevallen infecties behandelen die veroorzaakt zijn door andere virussen waartegen de neuraminidaseremmers niet werkzaam zijn. Dit besliskundig probleem werd ook al behandeld in een eerdere bespreking van Minerva 1. De intention-to-treat resultaten geven dan ook een meer realistisch beeld van het effect dat in de dagelijkse praktijk mag worden verwacht.

Het is merkwaardig dat de auteurs in hun protocol niet schrijven over bijwerkingen. Hiervoor verwijzen ze naar een ander artikel. Ook in de weergave van de resultaten wordt hierover niets teruggevonden. Nochtans zijn onaangename bijwerkingen, zoals nausea bij oseltamivir en bronchospasmen bij zanimivir beschreven (1-3). Het is bekend dat griepremmers niet verhinderen dat het virus zich verspreidt: besmette personen gaan vlugger aan de slag.Ook wordt gewaarschuwd voor snelle resistentie tegen de neuraminidaseremmers: een blijvende monitoring is hier aangewezen (1,4). Daarbij is het nog niet duidelijk of met neuraminidaseremmers de verspreiding van griep in een gezin kan worden voorkomen. Een recente studie hierover werd niet blind uitgevoerd (5), zodat de besluiten van Minerva blijven gelden: er zijn te weinig argumenten om preventief contactpersonen van een gezin met oseltamivir te behandelen (6).

De huidige aanbevelingen (4,7), mede steunend op de besluiten van Clinical Evidence (8), pleiten tegen het systematisch opstarten van neuraminidaseremmers in de preventie of behandeling van griep. Zanamivir en oseltamivir kunnen worden overwogen bij volwassen risicopatiënten en oseltamivir bij kinderen met hoog risico, maar op voorwaarde dat de medicatie gestart wordt binnen de 48 uur na het optreden van de symptomen. We merken ten slotte ook op dat behandeling met deze nieuwe antivirale producten duidelijk duurder is (28,21 euro voor een vijfdagenbehandeling) dan louter symptomatische behandeling. Samen met de patiënt moet worden afgewogen of het sneller verdwijnen van de klachten en de eventueel vroegere werkhervatting de extra kostprijs waard zijn.

Aanbeveling voor de praktijk

Deze meta-analyse besluit dat oseltamivir en zanamivir werkzaam zijn in de preventie en behandeling van influenza. Echter, deze besluiten zijn om methodologische redenen niet valide. Uit ander betrouwbaar onderzoek blijkt dat zanamivir en oseltamivir effectief zijn bij volwassen risicopatiënten en oseltamivir bij jonge risicopatiëntjes,op voorwaarde dat binnen de 48 uur na het begin van de symptomen met de medicatie wordt gestart. Hierbij dienen andere factoren in rekening te worden gebracht: kans op overbehandeling (vals positieven), mogelijke bijwerkingen, mogelijk optreden van resistentie,en ten slotte de zeer hoge kostprijs.Vaccinatie van bejaarden en risicopatiënten tegen influenza blijft een centrale plaats innemen.

De redactie

1. De Meyere M. Influenza: Wat hebben neuraminidaseremmers te bieden? Huisarts Nu (Minerva) 2000;29(8):362-5.
2. MMWR. Morb Mortal Wkly Rep 1999;48/RR14/1-9.
3. Matheson NJ, Symmonds-Abrahams M, Sheikh A, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
4. Cox N, Hughes J. New options for the prevention of influenza. [Editorial] N Engl J Med 1999;18:1387-8.
5. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: A prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with of without postexposure prophylaxis. J Infect Dis 2004;189:440-9.
6. Michiels B. Kan oseltamivir de verspreiding van griep voorkomen binnen een huisgezin? Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(8):381-3.
7. National Institute of Clinical Excellence. Full guidance on the use of zanamivir, oseltamivir and amantadine for the treatment of influenza. Feb 2003.
8. Hansen L. Influenza. Clin Evid 2004;11:995-1001.

Productnamen

Amantadine: Amantan®

Oseltamivir:Tamiflu®

Zanamivir: Relenza®