Samenvatting

Achtergrond

Omwille van mogelijke dosisgebonden bijwerkingen wordt aangeraden om de dosis inhalatiecorticosteroïden te verminderen zodra de astmasymptomen onder controle zijn. Het langetermijneffect van een reductie van de dosis inhalatiecorticosteroïden bij ‘stabiel’ matig tot ernstig astma werd tot op heden niet onderzocht.

Bestudeerde populatie

Uit Schotse huisartsenpraktijken rekruteerde men 259 patiënten ouder dan achttien jaar met een diagnose van astma sinds minstens één jaar die onder controle was met dagelijks minimum 800 µg beclometasondipropionaat (of een equivalente dosis budesonide of fluticasonpropionaat). Exclusiecriteria waren: patiënten die de laatste twee maanden orale corticosteroïden nodig hadden of een beroep moesten doen op een huisarts of ziekenhuis wegens astmaklachten, patiënten met een ernstige ziekte of met middelenmisbruik.Tussen beide groepen waren geen verschillen in demografische en klinische karakteristieken. De gemiddelde leeftijd was ongeveer 55 jaar (SD 15) en de dagelijks noodzakelijke dosis inhalatiecorticosteroïden, equivalent met beclometason, varieerde van 1 461,5 µg (SD 657,7) in de interventiegroep tot 1 399,2 µg (SD 623,1) in de controlegroep.

Onderzoeksopzet

Deze gerandomiseerde, dubbelblinde multicenterstudie liep over één jaar. De deelnemers werden verdeeld in een step-downgroep en een controlegroep. In de step-downgroep (n=130) werd in geval van stabiel astma op maand 3, 6, 9 en 12 de startdosis gehalveerd. In de controlegroep (n=129) bleef de dosis ongewijzigd. Astma werd beschouwd als stabiel wanneer de gemiddelde ochtend- en avondpiekstroom is de maximale volumestroom die tijdens maximaal geforceerde expiratie (na volledige inademing) bereikt wordt. Deze test geeft een globale indruk van de ventilatoire functie en is geschikt voor metingen buiten het longfunctielaboratorium. Deze test is echter aspecifiek. De gemiddelde waarde bij volwassenen is 10 liter/seconde (600 liter/min). De spreiding rond de referentiewaarde bedraagt 15-20%. De piekstroomvariabilitiet (%) is het verschil tussen de hoogste waarde (’s avonds) en de laagste waarde (’s ochtends) van de dag, gedeeld door het gemiddelde van deze waarden, maal honderd.">piekstroom gedurende twee weken vóór het controleconsult >80% bedroeg van de gemiddelde waarde bij het begin van de studie, wanneer de ‘short asthma morbidity score’ (0-8) kleiner was dan 2 en wanneer geen professionele hulp werd gezocht omwille van toenemende symptomen.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was het aantal astma-exacerbaties in beide groepen, gedefinieerd als een toename van de astmaklachten waarbij een behandeling met orale corticosteroïden noodzakelijk was. Secundaire eindpunten waren het percentage patiënten in de step-downgroep dat ondanks een halvering van de dagdosis inhalatiecorticosteroïden stabiel bleef, het verschil tussen beide groepen in astmagerelateerde klachten (bijvoorbeeld ziekenhuisopname, raadpleging huisarts), de totale toegediende dosis inhalatieen orale corticosteroïden en de verandering in gezondheidsstatus (volgens de St. George’s Respiratory Questionnaire en de EQ-5D score" data-content="EQ-5D is een gestandaardiseerd instrument waarmee op vijf gezondheidsniveaus (mobiliteit, zelfzorg, dagelijkse activiteiten, pijn/ongemak en angst/depressie) een score (weinig, matig, veel problemen) wordt gegeven. Hieruit kan voor een individu of populatie een gewogen gezondheidsindex worden afgeleid. EuroQol is complementair aan andere ‘quality of life’-meetinstrumenten (zoals SF-36). Het is bedoeld om door de patiënt zelf te worden ingevuld (in enkele minuten).">EuroQol) en de short asthma morbidity score. Analyse gebeurde volgens intention-to-treat.

Resultaten

Tweehonderdtwaalf (82%) deelnemers beëindigden de studie. In de step-downgroep was 84% en in de controlegroep 81% op een gegeven tijdstip tijdens de studie stabiel genoeg om de dosis inhalatiecorticosteroïden te halveren. In de step-downgroep beëindigde 49% van de patiënten de studie met een gehalveerde dosis corticosteroïden. Veertig patiënten (31%) uit de step-downgroep en 33 (26%) uit de controlegroep rapporteerden één of meerdere astmaexacerbaties. Het verschil tussen beide groepen was niet significant (OR 1,29; 95% BI 0,75-2,23; p=0,354).De veranderingen in gezondheidsstatus en de ‘short asthma morbidity score’ waren voor beide groepen niet significant verschillend. Na één jaar werd gemiddeld 127 mg (95% BI -180 tot -74; p<0,001) minder inhalatiecorticosteroïden voorgeschreven in de step-downgroep versus de controlegroep. Dit komt overeen met een dagelijkse vermindering van 348 µg (95% BI 202 tot 494) beclometasondipropionaat in de step-downgroep. Er was geen significant verschil in de toegediende dosis orale corticosteroïden (prednisolon) (step-down 117 mg versus controle 109 mg; p=0,252).

Conclusie van de auteurs

De auteurs concluderen dat astmapatiënten, die op een onderhoudsdosis inhalatiecorticosteroïden staan van meer dan 1 000 µg beclometasondipropionaat of een equivalent hiervan, op een veilige manier hun dosis inhalatiecorticosteroïden kunnen halveren wanneer hun astma onder controle is.

Financiering

NHS R&D Programme on Asthma Management

Belangenvermenging

De auteurs hebben banden met verschillende farmaceutische firma’s, waaronder AstraZeneca, Glaxo- SmithKline, Schering Plough, Altana, Novartis, Merck en Aventis.

Bespreking

Eerstelijnsstudie

Deze studie in de eerste lijn toont aan dat patiënten met stabiel astma, die op een relatief hoge onderhoudsdosis met inhalatiecorticosteroïden staan, op een veilige wijze met behoud van symptoomcontrole en levenskwaliteit, de dosis inhalatiecorticosteroïden kunnen halveren.

We moeten deze bevindingen echter met enige voorzichtigheid bekijken. Het gaat hier om een vrij kleine studiepopulatie met respectievelijk 130 en 129 patiënten in de step-down- en de controlegroep. In beide groepen was er een regelmatig gebruik van langwerkende beta-2-agonisten in combinatie met inhalatiecorticosteroïden (respectievelijk 37% en 30% van de patiënten in de step-down- en de controlegroep). Meerdere studies toonden aan dat langwerkende beta-2-agonisten een corticosteroïdensparend effect hebben (1,2). Vandaar dat er een subgroepanalyse gebeurde met exclusie van de gebruikers van langwerkende beta-2-agonisten. Hiermee kon geen verschil worden aangetoond van het aantal exacerbaties tussen de step-down- en de controlegroep (34% versus 24%, p=0,148). De auteurs merken hier echter zelf op dat hun conclusie steunt op een gering aantal patiënten. Daarnaast is het primaire eindpunt, het optreden van een astma-exacerbatie, eerder vaag gedefinieerd als ‘een toename van astmaklachten waarbij een orale behandeling met corticosteroïden noodzakelijk was’. De criteria die hierbij werden gehanteerd, zijn niet vermeld. Aangezien het om een multicenterstudie gaat, kan dit aanleiding geven tot verschillen tussen de deelnemende centra bij de inschatting van de noodzaak tot orale behandeling. Ondanks deze tekortkomingen geeft de studie duidelijk aan dat een step-downstrategie onder bepaalde voorwaarden te overwegen is en ook doorgevoerd kan worden. Deze visie wordt door andere studies gesteund.

Andere studies

Een Nieuw-Zeelandse meta-analyse toont aan dat de dosisrespons van fluticason op de FEV1, de ochtenden avondpiekstroom, het gebruik van kortwerkende beta-2-agonisten, de nachtelijke klachten en op de astma-exacerbaties een plateaufase bereikt vanaf 100 tot 200 µg per dag! Bij volwassenen met matig tot ernstig astma wordt 90% van het maximale klinische effect van fluticason 1 000 µg per dag bereikt met een dagdosis van 150 tot 250 µg (3). Deze meta-analyse onderschrijft, evenals een studie bij kinderen (4), dat het belangrijk is om bij elke astmapatiënt na te gaan wat de optimale (laagste) therapeutische dosis is van inhalatiecorticosteroïden. De resultaten van de studie van Hawkins liggen in het verlengde van de hierboven aangehaalde meta-analyse.Wellicht kan met een lagere dosis inhalatiecorticosteroïden eenzelfde klinisch effect worden bekomen en behouden. Een grootschalige studie dient deze bevindingen te bevestigen.

Besluit

Uit deze studie blijkt dat patiënten met matig tot ernstig astma die ‘onder controle’zijn met een hoge dosis inhalatiecorticosteroïden, op een veilige manier hun dosis inhalatiecorticosteroïden kunnen halveren zonder negatief effect op de symptoomcontrole en levenskwaliteit. Verdere grootschalige studies moeten deze bevindingen bevestigen.

1. O’Byrne PM, Barnes PM, Rodriguez-Roisin R, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma The OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1392-7.
2. Pauwels RA, Löfdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. The Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med 1997;337:1405-11.
3. Holt S, Suder A, Weatherall M, et al. Dose-response relation of inhaled fluticasone propionate in adolescents and adults with asthma: meta-analysis. BMJ 2001;323:253-6.
4. Ekins-Daukes S, Simpson CR, Helms PJ, et al. Burden of corticosteroids in children with asthma in primary care: retrospective observational study. BMJ 2002;324;1374.