Samenvatting

Achtergrond

Wanneer men met een aanvalsbehandeling de symptomen van migraine onvoldoende onder controle krijgt, kan een onderhoudsbehandeling worden toegevoegd. Dat kan de frequentie van aanvallen met 50% reduceren bij ongeveer twee derde van de patiënten (1). Verschillende medicamenten hebben hun werkzaamheid voor deze indicatie bewezen: ß-blokkers zonder intrinsieke sympaticomimetische activiteit (metoprolol, propranolol, bisoprolol, nadolol), natriumvalproaat (hoewel niet geregistreerd voor migraine in België), serotonineantagonisten (pizotifeen, mezthysergide), enkele calciumantagonisten (flunarizine) (2) en amitryptiline (1,3). Andere medicatie, in het bijzonder de nieuwere anti-epileptica, werd eveneens onderzocht als preventieve behandeling bij migraine.

Bestudeerde populatie

Deze studie includeerde 483 patiënten (mannen en vrouwen), tussen 12 en 65 jaar oud, die minstens zes maanden eerder waren gediagnosticeerd met migraine op basis van de criteria van de International Headache Society (IHS). De patiënten moesten tijdens de inloopfase van 28 dagen tussen de drie en twaalf aanvallen van migraine hebben gehad, maar niet meer dan vijftien hoofdpijndagen in totaal. De exclusiecriteria waren talrijk, waaronder abusus van analgetica of specifieke antimigraineuze middelen, therapieresistentie voor twee preventieve behandelingen en chronische behandeling met een reeks medicamenten en fytotherapeutische producten.

Studieopzet

Deze placebogecontroleerde, dubbelblinde gerandomiseerde studie duurde 26 weken.Na een twee weken durende ontwenningsfase van alle preventieve behandelingen, werden gedurende 28 dagen alle episodes van hoofdpijn en de benodigde behandelingen genoteerd. Alle patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria (n=483) werden na deze fase gerandomiseerd in één van de vier behandelingsgroepen: placebo (n=120), topiramaat 50 mg/dag (n=120), 100 mg/dag (n=122) of 200 mg/dag (n=121). Na een titratiefase van acht weken volgden achttien weken behandeling. De tweemaal daags toegediende dosis mocht in geval van intolerantie maximaal verminderd worden naar tweemaal 25 mg in de loop van de studie. De patiënten die de studie beëindigden of die ze voortijdig verlieten omwille van gebrek aan effect hadden de mogelijkheid om deel te nemen aan een open-label fase.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was de reductie van de gemiddelde maandelijkse (28 dagen) frequentie van migraine vanaf de inclusie en de gehele duur van de dubbelblinde fase. Op basis van een patiëntendagboek werd de frequentie van migraine geëvalueerd: het aantal migraine-episodes, gedefinieerd als een plotse migraineuze hoofdpijn die ophoudt of recidiveert binnen de 24 uur. Een hoofdpijn die meer dan 24 uur aanhield werd beschouwd als een nieuwe episode van migraine. De secundaire eindpunten van de studie waren: het percentage responders (gedefinieerd als het vertonen van een reductie van de maandelijkse frequentie van migraine van minstens 50%), de gemiddelde verandering van het aantal migrainedagen per maand, van de ernst en de duur, alsook de verandering van het aantal dagen per maand dat noodmedicatie nodig was.

Resultaten

De studie-uitval was groot en vergelijkbaar tussen de vier groepen (van 42 tot 51%). De gemiddelde maandelijkse migrainefrequentie was meer verminderd met topiramaat dan met placebo: voor topiramaat 50 mg/ dag van 5,4 (SD 2,4) bij inclusie tot 4,1 (SD 3,6) tijdens de interventie, voor topiramaat 100 mg/dag van 5,8 (SD 2,6) tot 3,5 (SD 3,5), voor topiramaat 200 mg/dag van 5,1 (SD 2,2) tot 3,0 (SD 2,2) tijdens de interventie en voor placebo van 5,6 (SD 2,2) tot 4,5 (SD 2,9) tijdens de interventie. Het verschil tussen topiramaat en placebo was significant vanaf de eerste maand van de studie voor 100 mg/dag (p=0,008) en 200 mg/dag (p<0,001), maar niet voor 50 mg/dag (p=0,48). Het percentage responders was hoger in de topiramaatgroepen dan in de placebogroep. Voor de andere secundaire uitkomstmaten waren de resultaten versus placebo op wisselende wijze statistisch significant, naargelang de doseringen van topiramaat.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat topiramaat werkzaam is als preventieve behandeling van migraine vanaf de eerste maand van de behandeling en dat dit effect gedurende de gehele studieduur behouden bleef.

Financiering

De studie werd gefinancierd door de firma Johnson & Johnson die naast financiële en materiële steun ook de monitoring, verzameling, analyse en interpretatie van de gegevens heeft uitgevoerd.

Belangenvermenging

Vier van de auteurs zijn medewerkers van de firma Johnson & Johnson. Alle andere auteurs kregen financiële ondersteuning (giften, honoraria voor presentaties en consultancies) van verschillende farmaceutische firma’s.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

De methodologie van de studie is adequaat en de presentatie van de gegevens is conform de CONSORT- richtlijnen. Er bestaat echter een tegenstrijdigheid tussen de resultaten van de primaire analyse in de tekst en in het abstract: het effect op de maandelijkse migrainefrequentie voor topiramaat 100 mg/ dag en 200 mg/dag is in het abstract omgewisseld. De bestudeerde populatie werd geïncludeerd op basis van goed opgestelde diagnostische criteria (IHS-criteria), maar de verschillende exclusiecriteria hebben een deel van de patiënten uitgesloten die voordeel zouden kunnen hebben bij een onderhoudsbehandeling, waaronder de moeilijkere gevallen. Merk ook op dat er in deze studie een belangrijke inmenging was van de producerende firma.

Klinische respons is variabel en beperkt

Een belangrijk deel van de geïncludeerde patiënten heeft de studie niet beeïndigd: 48% in de placebogroep, 51% in de 50 mg/dag topiramaatgroep, 48% in de 100 mg/dag topiramaatgroep en 42% in de 200 mg/dag topiramaatgroep.Hierdoor is slechts in één van de vier  groepen (100 mg/dag topiramaat) het aantal benodigde patiënten (122) voor een statistische analyse met voldoende power is de mogelijkheid van een studie om de nulhypothese te verwerpen (en dus een eventuele werkelijk bestaande associatie aan te tonen). De power wordt bepaald door een aantal factoren, waaronder het voorkomen van de bestudeerde aandoening (de prevalentie), de grootte van het effect, de onderzoeksopzet en de grootte van de steekproef. Bij aanvang van een studie kiezen de onderzoekers zelf de gewenste power om hiermee de benodigde steekproefgrootte te berekenen. Meestal wordt een power van 80% als minimale vereiste beschouwd. Dit betekent dat er 80% kans is dat de studie een effect kan aantonen.">power bereikt. De belangrijkste reden voor vroegtijdig stoppen met de studie was het gebrek aan effect met placebo (18%, vergeleken met respectievelijk 13%, 9% en 10% voor de 50, 100, 200 mg/dag topiramaatgroepen), naast het optreden van ongewenste effecten met topiramaat (respectievelijk 17%, 27% en 21% in de 50, 100 en 200 mg/dag topiramaatgroepen, vergeleken met 12% in de placebogroep). De analyses werden uitgevoerd volgens intention-to-treat, zodat de patiënten die de studie hadden verlaten ook (als ‘geen effect’) in de analyse opgenomen werden.

Alhoewel de reductie in gemiddelde frequentie van migraineaanvallen met 100 mg/dag en 200 mg/dag topiramaat significant groter is dan deze met placebo, vertegenwoordigt het verschil slechts één vermeden aanval op een gemiddeld aantal van ongeveer 5,5 aanvallen per maand. Daarbij is de standaarddeviatie belangrijk, die erop wijst dat er een belangrijke spreiding bestaat van de resultaten in de verschillende groepen. Het percentage responders is significant hoger in de drie groepen met topiramaat (39% bij 50 mg/dag, 49% bij 100 mg/dag en 47% bij 200 mg/dag) vergeleken met de placebogroep (23%). Maar opvallend is dat in de placebogroep bij ongeveer één patiënt op vier de gemiddelde migrainefrequentie met minstens 50% daalde, vergeleken met ongeveer één patiënt op twee in de 100 mg/dag en 200 mg/dag topiramaatgroepen.

Vergelijking met andere producten ontbreekt

Er zijn geen studies gepubliceerd die het effect van topiramaat vergelijken met een andere onderhoudsbehandeling van migraine. De mogelijkheden om een indirecte vergelijking te maken met de verschillende migrainebehandelingen zijn beperkt door de verschillen in methodologie en uitkomstmaten tussen de beschikbare studies. Er bestaan slechts weinig vergelijkende studies van migrainebehandelingen en geen enkele met topiramaat.

De contra-indicaties en de belangrijkste voorzorgen die aanbevolen worden in de wetenschappelijke bijsluiter van topiramaat verschillen van die van andere onderhoudsmedicatie voor migraine. Dat betekent dat topiramaat voor sommige patiënten bij wie andere migrainebehandelingen tegenaangewezen zijn, een bijkomend alternatief kan zijn in de preventie van migraine.

Besluit

Deze placebogecontroleerde studie toont aan dat topiramaat vergeleken met placebo werkzaam is ter preventie van migraineaanvallen. Aangezien er geen studies zijn die topiramaat vergelijken met andere preventieve behandelingen, is nog niet duidelijk welke plaats topiramaat heeft in de onderhoudsbehandeling van migraine.

1. Goadsby P, Lipton RB, Ferrari MD. Migraine - Current understanding and treatment. N Engl J Med 2002;346:257-70.
2. Flunarizine et traitement de fond de la migraine. Rev Prescr 1993;13:446-8.
3. ANAES. Recommandations pour la pratique clinique. Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l'adulte et chez l'enfant. Aspects cliniques et économiques. Tome 1: prise en charge diagnostique. ANAES, octobre 2002.