Samenvatting

Achtergrond

Nieuwe screeningstests zoals suspensie- of dunnelaag-cytologie, eventueel gecombineerd met Humaan Papillomavirus (HPV)-detectie zijn duurder dan het klassieke uitstrijkje, maar het is niet duidelijk of zij ook leiden tot een betere screening van cervixkanker.

Bestudeerde populatie

In deze studie werden twee groepen geïncludeerd: een hoogrisicogroep van 828 vrouwen, die waren verwezen voor colposcopie na een afwijkend uitstrijkje (gemiddelde leeftijd 37,8 jaar (SD 11,6)) en een laagrisicogroep van 1 757 vrouwen die voor routinescreening naar twee Franse universitaire centra en twee privé-praktijken kwamen (gemiddelde leeftijd 33,3 jaar (SD 11,1)). In de laatste groep had 5% ooit een afwijkend uitstrijkje gehad.

Onderzoeksopzet

In dit cross-sectionele onderzoek werd in beide groepen eerst door een gynaecoloog een klassiek uitstrijkje afgenomen. Het resterende materiaal werd bij alle vrouwen gebruikt voor aanmaak van een dunnelaag-preparaat en voor uitvoering van een HPV-test. Alle vrouwen kregen eveneens een colposcopie die bij abnormaliteiten werd aangevuld met een punctie en histologie. De pathologen waren geblindeerd voor de klinische context en classificeerden de klassieke uitstrijkjes en dunnelaagpreparaten afzonderlijk in vijf categorieën: ‘negatief ’, ‘atypical squamous cells/glandular cells of undetermined significance’ (ASCUS/ AGUS), ‘low grade squamous intraepithelial lesions’ (LSIL), ‘high grade squamous intraepithelial lesions’ (HSIL) en ‘invasief carcinoom’. Bevindingen bij colposcopie werden ingedeeld in vier categorieën: ‘normale colposcopie of negatieve biopsie’, ‘cervical intra-epithelial neoplasia (CIN) graad I’, ‘CIN graad II en III’ en ‘invasief carcinoom’. Op basis van een aselecte steekproef uit de studiepopulatie (30%) werd de interobservervariatie berekend.

Uitkomstmeting

Men berekende sensitiviteit (gevoeligheid) van een test is de proportie van werkelijk zieken in de populatie bij wie een positief testresultaat werd gevonden (ten opzichte van alle zieke personen). Een test met een hoge sensitiviteit detecteert een hoge proportie van werkelijk zieke personen. Sensitiviteit = a / a + c">sensitiviteit, specificiteit van een test is de proportie van personen in de populatie die de ziekte niet hebben en bij wie een negatief testresultaat werd gevonden (ten opzichte van alle personen die de ziekte niet hebben). Een test met een hoge specificiteit geeft weinig fout-positieve resultaten. Specificiteit = d / b + d.">specificiteit, positieve likelihood ratio geeft aan in welke mate een ziekte aannemelijker wordt bij een patiënt na het vinden van een positief testresultaat. Men spreekt ook wel van aantonende kracht van een positief testresultaat. Het is de verhouding tussen de kans op een positieve testuitslag bij zieken en die bij niet-zieken. LR+ = sensitiviteit / 1- specificiteit. Dit getal is groter dan 1. Een diagnostische test is informatiever naarmate de LR+ dichter tot oneindig nadert.">positieve en negatieve likelihood ratio geeft aan in welke mate een ziekte minder aannemelijk wordt bij een negatief testresultaat. Het is de verhouding tussen de kans op een negatieve testuitslag bij zieken en die bij niet-zieken. LR- = 1 - sensitiviteit / specificiteit. De LR- is een getal kleiner dan 1. Een diagnostische test is informatiever naarmate de LR- dichter tot 0 nadert.">negatieve likelihood ratio (LR+/-), kappa-waarde is een maat die gebruikt wordt om de overeenstemming van twee of meer observatoren of de overeenstemming tussen meerdere observaties van dezelfde observator weer te geven. Dit noemt men respectievelijk, de interobservervariatie en de intraobservervariatie. De kappa-waarde wordt als volgt berekend: men berekent eerst de geobserveerde overeenkomst (O) tussen de onderzoekers, vervolgens berekent men de op basis van toeval verwachte overeenkomst (V) tussen de onderzoekers. De kappa-waarde is de verhouding tussen de werkelijke overeenkomst met uitsluiting van toeval en de potentiële overeenkomst met uitsluiting van toeval: O-V / 1-V. Een kappa-waarde van 1 betekent dat er een perfecte overeenstemming is. Een kappa-waarde van 0 geeft aan dat de overeenstemming niet beter is dan men op grond van het toeval zou kunnen verwachten. Enkele richtlijnen voor het interpreteren van de kappa: kappa > 0,8 is uitstekend; kappa 0,5 tot 0,8 is goed; kappa < 0,5 is slecht.">interobservervariatie (kappa-waarde) en de proportie suboptimale stalen (volgens de Bethesdaclassificatie) of stalen met beperkingen van de drie verschillende screeningsonderzoeken met colposcopie en histologie als gouden standaard wordt vooral gebruikt bij het vergelijken van diagnostische testen en wordt dan omschreven als de test die het best kan discrimineren tussen patiënten met en zonder een bepaalde ziekte. Aangezien de gouden standaard meestal een omslachtige of invasieve test is (zoals bijvoorbeeld een keelkweek voor de diagnostiek van streptokokken faryngitis of gastroscopie voor het diagnosticeren van een maagulcus) gebruikt men in de praktijk minder accurate diagnostische testen. De waarde van diagnostische testen wordt in vergelijking met de gouden standaard uitgedrukt in sensitiviteit en specificiteit.">referentietest.

Resultaten

De proportie van optimale uitstrijkjes was hoger bij de klassieke uitstrijkjes (91%) dan bij de dunnelaagpreparaten (87%). De sensitiviteit en specificiteit van klassieke uitstrijkjes waren volgens de auteurs significant hoger dan van dunnelaagpreparaten voor de detectie van ASCUS/AGUS (nvdr: maar de betrouwbaarheidsintervallen overlappen!).Voor laaggradige letsels (LSIL) was alleen de sensitiviteit significant hoger en voor de detectie van hooggradige letsels (HSIL) was er geen verschil tussen klassieke uitstrijkjes en dunnelaagpreparaten (zie tabel 1).De sensitiviteit en specificiteit van systematisch testen op HPV-DNA (hoogrisicoserotypen) waren significant lager dan die van een klassiek uitstrijkje of dunnelaagpreparaat. De combinatie van een dunnelaagpreparaat met een HPV DNA-test had, vergeleken met een klassiek uitstrijkje, een significant lagere specificiteit en een zelfde sensitiviteit. De interobserverovereenkomst was ‘goed’ voor de klassieke uitstrijkjes (kappa=0,69; 95% BI 0,64 tot 0,74) en ‘matig’ voor de dunnelaagcytologie (kappa=0,57;95% BI 0,52 tot 0,63). 

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat voor cervixkankerscreening dunnelaagcytologie minder betrouwbaar is en meer kans geeft op fout-positieve en fout-negatieve resultaten dan het klassieke uitstrijkje.

Financiering

Franse ministerie van Volksgezondheid en de ‘Association pour le Cancer’

Belangenvermenging

Geen aangegeven door de auteurs

Bespreking

Methodologie: correctie voor bias

In deze studie gebruikt men een ‘split-sample’-techniek. Dit wil zeggen dat men het staal met cervicale cellen eerst uitstrijkt op een glazen plaatje voor een klassiek (PAP) uitstrijkje en daarna het overblijvende deel in een vloeistof spoelt, waarna een dunnelaagpreparaat wordt gemaakt en een HPV-test wordt gedaan. Op deze manier wordt de doeltreffendheid om een letsel te herkennen bepaald per techniek en worden de technieken onderling vergeleken. Door dit simultaan te doen, hebben de onderzoekers de bias is vertekening van de karakteristieken van een indextest in diagnostisch onderzoek door selectieve toepassing van de referentietest.">workup bias vermeden, die de resultaten van andere studies vertekende. De ‘split-sample’-techniek is mogelijk, omdat 80 à 90% van het afgenomen celmateriaal na het maken van een klassiek uitstrijkje nog op het afname-instrument zit, hetgeen een correct dunnelaagpreparaat mogelijk maakt (1,2) . De eventuele ‘afnamebias’ bij de split-sample heeft men opgevangen door de berekeningen te herhalen voor een subgroep van 1 785 vrouwen (69%), van wie nog voldoende materiaal over was om de HPV-bepaling uit te voeren. De resultaten waren volgens de auteurs gelijklopend met die van de gehele onderzoekspopulatie.

Split-sample versus direct-to-vial

Naast studies die gebruik maken van ‘split-samples’ zijn er ook heel wat ‘direct-to-vial’-studies gepubliceerd, waarbij men na afname het staal direct in de vloeistof spoelt om er een dunnelaagpreparaat van te maken, ofwel er direct een klassieke Papsmear van maakt. In de prospectieve, gerandomiseerde studie van Obwegeser et al. (3) werd bij 997 vrouwen een klassiek uitstrijkje afgenomen en bij 1 002 vrouwen met een cervexbrush een ThinPrep®-test (direct-to-vial), waarvan in het laboratorium een dunnelaagpreparaat werd gemaakt. De resultaten voor cytologische diagnose van laag- en hooggradige letsels waren voor de beide technieken niet significant verschillend. In de ThinPrep®-testgroep waren er significant meer suboptimale uitstrijkjes (5,5 % tegen 2,5% in de klassieke PAP-groep) en meer slechte uitstrijkjes (1,4% tegen 0% bij de klassieke afname). De auteurs verklaren deze hoge technische kwaliteit van het klassieke uitstrijkje door de betere afnametechniek: duidelijke instructie aan de artsen om voor iedere staalafname eerst met een cellulosewisser mucus en gedebrideerde cellen van de cervix te verwijderen en daarna onder colposcopische controle het staal met een Szalay-spatel af te nemen. Dit is een smallere, hogere spatel dan de Ayre-spatel die dieper in het cervicale kanaal kan worden gebracht en volgens de auteurs de combinatie Ayre-spatel-Cytobrush kan vervangen. De auteurs vergelijken hun data met die van twee andere Zwitserse studies en stellen vast dat hun resultaten met de klassieke Papsmears minstens even goed zijn als die met dunnelaagpreparaten (3) .

Bernstein et al. komen in hun meta-analyse tot een andere conclusie (1) .Zij includeerden 25 prospectieve studies (acht ‘direct-to-vial’- en zeventien ‘split-sample’- studies) om de kwaliteit van afname en cytologische diagnose van dunnelaagpreparaten en klassieke uitstrijkjes te vergelijken. Zij stelden vast dat bij dunnelaagpreparaten (ThinPrep®) de afnamekwaliteit hoger is en er meer LSIL-letsels gevonden worden. Er was geen significant verschil voor de detectie van ASCUS/AGUS-letsels in de ‘direct-to-vial’-studies, maar wel in de ‘split-sample’-studies (namelijk meer letsels in de dunnelaagpreparaten). De detectie van hooggradige letsels (HSIL) was niet significant verschillend tussen dunnelaagpreparaten en klassieke uitstrijkjes in de ‘split-sample’-studies, maar wel in de ‘direct-to-vial’-studies (zie tabel 2).Dit verschil kan volgens de auteurs te wijten zijn aan de afnametechniek, waarbij bij de split-sample-techniek te weinig cellen voor een diagnose aanwezig zijn in het staal. Zij concluderen dat de dunnelaagtechniek de diagnose van LSIL en HSIL wel verbetert.

Het vinden van méér LSIL-letsels is echter geen goede zaak, aangezien deze letsels meestal spontaan verdwijnen en zelden (1%) evolueren tot invasieve letsels (4) .Dit geeft in een screeningsproces meer ongerustheid: "U heeft een abnormaal uitstrijkje!" Van de ‘direct-to-vial’-studies is de studie van Weintraub (de grootste studie in de meta-analyse van Bernstein) het meest opvallend (5) . In een Zwitserse populatie (n=169 074) met een laag risico werden vijf keer meer HSIL ontdekt door de dunnelaagtechniek (0,5%) dan door de klassieke PAP-tests (0,1%). Obwegeser rapporteert in zijn publicatie (3) nog ongepubliceerde data van een grote populatie vrouwen (n=172 315), waarin, dankzij een goede afnametechniek, evenveel HSIL werd gevonden met de klassieke uitstrijktechniek als met de dunnelaagtechniek (ca. 0,5%).

In een aantal landen waaronder Australië (6) en de Verenigde Staten (7) zijn dit jaar rapporten verschenen waarin geconcludeerd wordt dat er onvoldoende evidentie is om dunnelaagcytologie boven de klassieke PAP-test te verkiezen. Dit omwille van het ontbreken van onder andere voldoende, onafhankelijke, goed onderbouwde studies waarbij de dunnelaagcytologie (ThinPrep®, AutoCyte PREP®), maar ook andere nieuwe technologieën (PAPNET®, AutoPap®) het opnemen tegen een gouden standaard (colposcopie of histologie).

Besluit

Deze studie toont aan dat screening van cervixkanker met behulp van dunnelaagcytologie minder betrouwbaar is dan met een klassiek Papanicolaou-uitstrijkje. Andere studies en een meta-analyse komen tot andere resultaten. Daarbij is er onvoldoende evidentie over de kosten en baten van de dunnelaagtechniek. De WVVHaanbeveling voor cervixkankerscreening die het gebruik van de klassieke uitstrijktechniek aanbeveelt, blijft dan ook van kracht (8).

1. Bernstein S, Sanchez-Ramos L, Ndubisi B. Liquid-bases cervical cytologic smear study and conventional Papanicolaou smears: A meta-analysis of prospective studies comparing cytologic diagnosis and sample adequacy. Am J Obstet Gynecol 2001;185:308-17.
2. Bourgain C. Het baarmoederhalsuitstrijkje: conventionele of dunnelaagtechniek? Folia Diagnostica 2000;9:8-13.
3. Obwegeser J, Brack S. Does liquid-based technology really improve detection of cervical neoplasia? A prospective, randomized trial comparing the ThinPrep Pap test with the conventional Pap test, including follow-up of HSIL cases. Acta Cytol 2001;45:709-14.
4. Myers ER, McCrory DC, Nanda K, et al. Mathematical model for the natural history of human papillomavirus and cervical carcinogenesis. Am J Epidemiol 2000;151:1158-71.
5. Weintraub J, Morabia A. Efficacy of a liquid-based thin layer method for cervical cancer screening in a population with a low incidence of cervical cancer. Diagn Cytopathol 2000;22:52-9.
6. Australian Medical Services Advisory Committee (MSAC). Liquid based cytology for cervical screening. Conclusions and recommendation. Assessment report 2001. Ref 12a:59-62.
7. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for Cervical Cancer: Recommendations and Rationale. Am Fam Physician 2003; April 15.
8. Smeets F, De Deken L, Baeten R, Govaerts F. Cervix-kankerscreening. WVVH-Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Huisarts Nu 2002,31:275-95.