Samenvatting

Achtergrond

De prevalentie van majeure depressie bij kinderen zou 3% bedragen en stijgen tot 8% bij adolescenten. De kans op herval is twee- à viermaal groter dan bij jongeren die geen majeure depressie doormaakten. In tegenstelling tot het gebruik bij volwassenen is er weinig bekend over de werkzaamheid en veiligheid van SSRI’s bij kinderen en adolescenten.

Bestudeerde populatie

De studiepopulatie bestond uit 376 kinderen en adolescenten tussen 6 en 17 jaar oud met majeure depressie volgens de criteria van DSM-IV.

Onderzoeksopzet

Er werden twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies uitgevoerd in 53 hospitalen, huisartspraktijken en academische centra in de Verenigde Staten, Canada, India en Cen-traal-Amerika. Gedurende tien weken werd aan 189 patiënten een flexibele dosis van sertraline gegeven (50-200 mg/dag) en aan 187 patiënten een placebo.

Uitkomstmeting

Het effect werd gemeten aan de hand van de ‘Chil-dren’s Depression Rating Scale-Revised’ (CDRS-R) en de ‘Clinical Global Impression of Severity of Illness’ (CGI-S). Tevens werden de ongewenste effecten gerapporteerd.

Resultaten

Na tien weken was er een significant effect van sertraline op de CDRS-R totaalscore: -30,24 versus -25,83 (p=0,001). Op basis van een 40%-vermindering van de ‘adjusted CDRS-R total score’ reageerde 69% in de sertralinegroep versus 59% in de placebogroep. Sertraline werd goed verdragen: 9% stopte wegens ongewenste effecten versus 3% in de placebogroep. Ongewenste effecten traden op bij meer dan 5% van de deelnemers en kwamen tweemaal vaker voor in de sertralinegroep dan in de placebogroep: diarree, braken, anorexie en agitatie.

Conclusie van de auteurs

Uit de gepoolde analyse besluiten de auteurs dat sertraline effectief is en goed verdragen wordt bij kinderen en adolescenten met majeure depressie.

Financiering

De studie werd gesponsord door de firma Pfizer.

Belangenvermenging

De firma Pfizer nam deel aan de uitwerking van het studieprotocol, deed de follow-up, leverde de statistiek en assisteerde bij het schrijven van het artikel. Twee auteurs zijn werknemers van de firma Pfizer.

Bespreking

Methodologisch bedenkelijk

Het meest merkwaardige aan deze studie is de vermelding in de ondertitel ‘two randomised controlled trials’. Nergens is hier een beschrijving van te vinden. De flowchart van de studieopzet geeft aan dat het om één studie gaat: hier wordt reeds een mistgordijn opgetrokken. De populatie zou komen uit 53 hospitalen, huisartspraktijken en academische centra, maar nergens wordt vermeld wat de verdeling is van de 376 gerandomiseerde patiënten. Merkwaardig is dat in de V.S. tot 297 patiënten werden gerekruteerd, terwijl in Mexico amper vijf patiënten werden geïncludeerd. We weten niet over hoeveel centra zij zijn verdeeld. Een blijvend probleem is de variabele dosis sertraline die werd toegepast, gaande van 25 mg tot 200 mg/dag. Over de aan te bevelen dosis zal men dus geen besluit kunnen trekken. Ten slotte is het ook jammer dat kinderen en adolescenten worden samengenomen. Enerzijds geven de auteurs toe dat de power te zwak is om afzonderlijke besluiten te trekken voor kinderen en adolescenten. Anderzijds wijst deze studie erop dat het effect duidelijker zou zijn bij adolescenten en zelfs niét significant bij kinderen.

Zijn de resultaten hoopvol?

De curves die de werkzaamheid in de sertralinegroep en de placebogroep aangeven overlappen vrijwel geheel; enkel in week 4 is er een significant verschil (p=0,008), maar dit verdwijnt dan weer in week 6 tot en met week 8. De auteurs nemen dan week 10 als eindpunt van de studie (p=0,001) en besluiten hieruit dat sertraline een effectief antidepressivum is bij majeure depressie van kinderen en jongeren. De vraag is wat de klinische betekenis is van een antidepressivum dat slechts een licht significant effect heeft op het verloop van de depressie op sommige tijdstippen (week 5-6, week 10)? En waarom is het effect op langere duur niet bekend? De auteurs geven zelf toe dat een follow-up van tien weken veel te kort is om de behandeling van een depressie te beoordelen en dat het effect veel kleiner is dan bij volwassenen. Hier dienen we speciaal te wijzen op het placebo-effect: na acht weken is in de placebogroep de depressiescore van 65 naar 40 gedaald, net zoals in de sertralinegroep.

Misschien zouden we nog het voordeel van de twijfel kunnen geven, als het goed zit met de bijwerkingen.Men rapporteert dat in de sertralinegroep meer dan 10% van de deelnemers ongewenste nevenwerkingen ervaart, de helft meer dan in de placebogroep.Het zijn vooral, zoals te verwachten is, gastro-intestinale en neurologische bijwerkingen. De auteurs vergeten te wijzen op zes patiënten die urinaire incontinentie vertonen en vijf patiënten met purpura. Er werd geen groter gevaar voor suïcide gevonden, maar de power van de studie was hiervoor te klein. Een FDA-rapport stelt dat er voorlopig geen groter suïciderisico voor sertraline is gesignaleerd, maar roept wel op om dit verder te blijven opvolgen voor alle antidepressiva bij kinderen (1).

Terug naar de praktijk

De vraag is of deze studie iets zal wijzigen aan het beleid van huisartsen, pediaters en (kinder)psychia-ters. Clinical Evidence stelt dat vooral cognitieve therapie effectief is bij lichte tot milde depressie van kinderen en adolescenten: dit blijft hiervoor een eerstekeusaanpak (2). Voor een majeure depressie bleek uit een systematische review (3) dat TCA’s een licht positief effect hebben bij adolescenten, maar niet bij kinderen. Van de drie RCT’s met fluoxetine is er één negatief en rapporteren de twee andere een licht effect, maar er wordt melding gemaakt van gewichtsverlies en hoofdpijn (2). De enige studie met paroxetine toont een effect na acht weken, maar hierbij worden heel wat bijwerkingen vermeld (slapeloosheid, tremor, dervingsverschijnselen). De discussie over verhoogd gevaar van suïcide werd al aangestipt (1). Uit klinisch oogpunt zou een effectief én veilig antidepressivum bij majeure depressie dus welkom zijn. Echter, ook sertraline biedt slechts een verwaarloosbare klinische meerwaarde, met meer dan 10% kans op belangrijke nevenwerkingen.We hebben dus, naast RCT’s met andere antidepressiva, dringend studies nodig over het effect van de niet-medi-camenteuze aanpak van majeure depressie bij jongeren en adolescenten.

Het besluit van de auteurs is merkwaardig, maar niet onverwacht: “sertraline is effectief, veilig en wordt goed verdragen bij kinderen en adolescenten met majeure depressie.” In hun eigen commentaar lezen we dat het effect voor kinderen zeker niet bewezen is. Hun gunstige conclusie kan verband houden met de sponsoring en realisatie van de studie. De meeste auteurs hebben heel wat ‘conflict of interest’ en twee auteurs zijn zelfs werkzaam bij de firma Pfizer en verweven in alle fases van de studie (protocol, gegevensverzameling, verwerking, interpretatie). Het is recent nog eens aangetoond dat dit een effect heeft op de eindconclusie (4).

Aanbeveling voor de praktijk

De auteurs van deze studie komen tot het besluit dat sertraline voor majeure depressie bij kinderen en adolescenten een werkzaam, veilig en goed verdragen antidepressivum is. Uit de bespreking blijkt daarentegen dat de meerwaarde van sertraline klinisch niet relevant is en dat hierbij heel wat ongewenste effecten kunnen optreden: een verhoogd risico van zelfmoordgedachten is op dit ogenblik niet uit te sluiten.De power van de studie is te klein om voor kinderen en adolescenten afzonderlijke besluiten te trekken.Het gebruik bij kinderen en adolescenten van antidepressiva,ook van sertraline,wordt daarom best overgelaten aan een kinderpsychiater.

De redactie

1. FDA discusses pediatric drug safety with its advisory subcommittee under best pharmaceuticals for children act. Washington DC: US Food and Drug Administration; 2003. FDA Talk Paper T03-41.
2. Hazell P. Depression in children and adolescents. Clin Evid 2003;10:375-85.
3. Hazell P, O’Connell D, Heathcote D, et al. Tricyclic drugs for depression in children and adolescents (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
4. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, Beermann B. Evidence b(i)ased medicine - Selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ 2003;326:1171-3.