Samenvatting

Achtergrond

Veneuze ulcera worden meestal behandeld met een compressieverband, maar voor sommige patiënten levert dit geen bevredigend resultaat op en is een bijkomende behandeling nodig.

Methode

De auteurs deden een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies die het effect van pentoxifylline vergeleken met placebo, met of zonder compressieverband. Enkel studies die een objectieve uitkomstmaat (percentage verandering in ulcusoppervlakte of volledige heling van het ulcus) of een operationele (substantiële verbetering) uitkomstmaat rapporteerden, werden geïncludeerd. De auteurs zochten zonder taalrestrictie in de Cochrane Library, Medline en Embase. Tevens contacteerden zij de auteurs en/of sponsorende firma’s van de geselecteerde studies.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat is het effect van pentoxifylline op de genezing van veneuze ulcera, al dan niet geassocieerd met een compressieverband. De analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

Er werden acht studies geïncludeerd met in totaal 547 patiënten: vijf studies vergeleken het effect van pentoxifylline met placebo, beide geassocieerd met een compressieverband (n=445) en drie studies vergeleken het effect van pentoxifylline met placebo zonder compressie (n=102). Na poolen van alle studies (met en zonder compressie) bleken de ulcera beter te helen met pentoxifylline dan met placebo (RR 1,49; 95% BI 1,11-2,01). Bij de groep patiënten die tevens een compressieverband kreeg, was behandeling met pentoxifylline beter dan placebo (RR 1,30; 95% BI 1,10- 1,54). Ook zonder compressieverband was er met pentoxifylline een beter resultaat dan met placebo (RR 2,42; 95% BI 1,34-4,35). Patiënten die pentoxifylline namen, rapporteerden niet meer ongewenste effecten dan patiënten met placebo (RR 1,25; 95% BI 0,87-1,80). De meest voorkomende ongewenste effecten waren gastro-intestinaal (43%): slechte spijsvertering, nausea en diarree.

Conclusie van de auteurs

De auteurs concluderen met voorzichtigheid dat pentoxifylline een bijkomend voordeel biedt met een compressieverband in de behandeling van veneuze ulcera en dat het mogelijk is dat dit product effectief is bij de patiënten die geen voordeel hebben bij een compressieverband.

Financiering

Is niet vermeld.

Belangenvermenging

Geen aangegeven door de auteurs.

Bespreking

Pentoxifylline zou een invloed hebben op de bloedsomloop en behoort tot een klasse van medicamenten die wordt toegepast bij problemen van de cerebrale circulatie en vasculaire sclerose, zeer vage en slecht gedefinieerde condities. Tevens zou het een beperkte plaats hebben in de aanpak van claudicatio intermittens 1 .Ulcus cruris wordt gekarakteriseerd door een verlies van dermis ter hoogte van het been of de voet, waarbij een periode van ten minste zes weken nodig is voor volledig herstel. De prevalentie neemt toe met de leeftijd (tot 20/1 000 bij personen ouder dan 80 jaar) 2 . In 80% gaat het om veneuze ulcera, die worden veroorzaakt door een veneuze reflux of een obstructie, waardoor een veneuze hypertensie of stase wordt uitgelokt. Ulcus cruris is onesthetisch en pijnlijk, verlaagt de levenskwaliteit van de patiënt en vermindert zijn mobiliteit 3 . Een behandeling met een compressieverband is effectief bij veneuze ulcera 4 , maar 30% is na één jaar behandeling nog steeds niet genezen. Onderzoek naar een bijkomende behandeling is dus relevant voor de huisarts.

De in- en exclusiecriteria van de geselecteerde studies zijn duidelijk weergegeven en het bestaan van heterogeniteit tussen verschillende studies door kritische analyse van de in de studies toegepaste onderzoeksmethoden, door het plotten van de resultaten van de verschillende studies of met behulp van een statistische toets. De Q-toets of de Higgins I² worden hiervoor gebruikt.">heterogeniteit tussen de verschillende studies werd getoetst. In geval van klinische of methodologische heterogeniteit is het effect daarvan op de resultaten onderzocht. Deze voorzichtige benadering was gewenst, aangezien de kans van een verschil in kwaliteit tussen de verschillende studies reëel was. De beschrijving van in- en exclusiecriteria was soms onvolledig, er was geen gestandaardiseerde klinische definitie van de ulcera in het begin of op het einde van de studie en de primaire uitkomstmaat was vaak onnauwkeurig (‘genezing’ of ‘substantiële verbetering’). Slechts zes van de acht studies werden op een correcte manier dubbelblind uitgevoerd, enkel twee studies presenteerden hun resultaten volgens intention-to-treat. Comorbiditeit werd niet vermeld, de doseringen waren niet identiek en de indicatie om de behandeling te starten was niet duidelijk genoeg. De auteurs hebben geprobeerd om het bestaan van selectiebias te onderzoeken met behulp van een publicatiebias op te sporen bij het uitvoeren van een meta-analyse. Hiertoe wordt voor elke studie het gevonden effect uitgezet tegen het aantal onderzochte personen (steekproefgrootte). De verdeling van de punten in deze grafiek dient een trechtervorm te vertonen (E: funnel), waarbij de spreiding groter wordt naarmate de steekproefgrootte afneemt. Een asymmetrie in de vorm van de trechter duidt erop dat studies ontbreken (bijvoorbeeld omdat deze niet zijn gepubliceerd of door de zoekstrategie niet zijn opgespoord). In een 'funnel plot' volgens de methode van Begg wordt voor elke studie het gevonden effect uitgezet tegen de standaard fout (standard error) van het gestandaardiseerde gemiddelde verschil.">funnel plot om hun eigen resultaten kracht bij te zetten.

Dezelfde auteurs publiceerden in 1999 een Cochrane review 4 , waarin zij dezelfde studies over pentoxifylline includeerden met uitzondering van één studie met 23 patiënten. De Cochrane review kan ons dus niet veel helpen bij het interpreteren van de resultaten. De huidige studies zijn helaas zeer heterogeen en ondanks een zwak positief effect in hun meta-analyse kunnen de auteurs geen duidelijke conclusie trekken over het gebruik van pentoxifylline bij veneuze ulcera. In hun besluit pleiten zij tegen een systematisch gebruik van pentoxifylline. Zij raden het wel aan bij ulcera waarvan men verwacht dat ze traag en moeilijk genezen met alleen een compressieverband (meer dan 24 weken) en voor veneuze ulcera die reeds zes maanden duren of waarvan de diameter groter is dan 5 cm 2 .Deze conclusies zijn moeilijk te onderschrijven op basis van de gevonden resultaten. Daarom zijn wij meer geneigd om de conclusies van de Cochrane review te volgen, waarin dezelfde auteurs besluiten dat studies met een goede methodologie (onder andere een kosten-batenanalyse) nodig zijn, die toelaten om de werkzaamheid én de efficiëntie van pentoxifylline in de behandeling van veneuze ulcera te bevestigen 4 .

Aanbeveling voor de praktijk

De studies die het effect van pentoxifylline in de behandeling van veneuze ulcera evalueren zijn te heterogeen om definitieve conclusies te trekken. Ondanks een eventueel positief effect op de genezing na 24 weken behandeling met pentoxifylline aan een dosis van 1 200 mg/dag, is het systematisch gebruik ervan niet aan te bevelen. De relevantie van dit voordeel voor de patiënt dient in verdere studies te worden geëvalueerd. Een compressieverband blijft de basis van de behandeling van ulcus cruris.

De redactie

1. Prescrire Rédaction. La place (limitée) des médicaments vasoactifs dans la claudication intermittente. Revue Prescrire 1991;11:32-5.
2. Nelson EA, Cullum N, Jones J. Venous leg ulcers. Clinical Evidence 2002;7:1806-16.
3. Cullum N, Nelson EA, Fletcher AW, Sheldon TA. Compression for venous leg ulcers (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2002. Oxford: Update Software.
4. Jull AB, Waters J, Aroll B. Pentoxifylline for treating venous leg ulcers (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2003. Oxford: Update Software.

Productnamen

Pentoxifylline: Tor ental®