Samenvatting

Achtergrond

Bij osteoartrose zou de concentratie van hyaluronzuur gedaald zijn. Men denkt dat intra-articulaire injectie van hyaluronzuur een invloed zou kunnen hebben op de pijn en de functionaliteit van een artrotische knie. In deze studie worden hyaluronzuurinfiltraties vergeleken met standaardtherapie en placebo.

Bestudeerde populatie

In de studie werden 120 volwassen personen met een gemiddelde leeftijd van 65 jaar opgenomen. Voorwaarden voor inclusie waren artrose graad 1 tot 3 op een radiologisch beeld van het mediale compartiment van één kniegewricht en rustpijn van 3 op 10 op een visueel analoge schaal. Patiënten die de voorbije zes maanden behandeld werden met hyaluronzuur- of corticosteroïdinfiltraties, werden geëxcludeerd. Andere exclusiecriteria waren: artritis, voorgeschiedenis van intolerantie voor NSAID’s, maagbloeding en maagulcus, allergie voor eieren en gebruik van voedingssupplementen (bijvoorbeeld glucosamine). De deelnemers hadden gemiddeld één chronische ziekte en een BMI van 30. De graad van artrose was gemiddeld 2,3. De patiëntenkarakeristieken en de waarden van de primaire en secundaire eindpunten die tijdens de studie gevolgd werden, waren gelijkmatig verdeeld over de vier groepen.

Onderzoeksopzet

De patiënten van deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden gerekruteerd uit een groot centrum voor eerstelijnsgezondheidszorg. Eén groep (n=25) werd behandeld met intra-articulaire infiltratie van 2 cc natriumhyaluronaat 10 mg/cc in de eerste, de tweede en de derde week na randomisatie. Daarnaast kregen deze patiënten placebotabletten. In de tweede groep (n=29) kregen de patiënten naast infiltraties met hyaluronzuur gedurende twaalf weken tweemaal daags 75 mg diclofenac en 200 µg misoprostol. De derde groep (n=26) kreeg dezelfde dosis NSAID’s, maar driemaal 2 cc fysiologisch water ingespoten in plaats van hyaluronzuur. De controlegroep (n=28) kreeg placebo-infiltraties en placebotabletten. De patiënten mochten zonodig tot viermaal daags 650 mg paracetamol innemen. Aan alle groepen werd een oefenprogramma opgelegd. De follow-up gebeurde bij het begin van de studie en vier en twaalf weken na randomisatie.

Uitkomstmeting

Veranderingen werden gemeten op de WOMAC-schaal. Pijn, stijfheid en functionaliteit werden door de patiënt gescoord op een visueel analoge schaal (VAS). Met een wandel- en trapjestest werd de tijd en de hartfrequentie gemeten waarmee de patiënt 40 meter wandelt of 20 keer een trede op- en afgaat. Deze parameters werden gebruikt om een VO2max te berekenen. Na het uitvoeren van deze testen werd de activiteitsgerelateerde pijn gemeten. De analyse gebeurde volgens intention-to-treat.

Resultaten

Na vier weken was er in vergelijking met het begin van de studie voor alle groepen een significante afname in rustpijn. Op de WOMAC-schaal was er een afname voor alle groepen, behalve de controlegroep. Na twaalf weken zag men geen verdere reductie in pijn, noch in rustpijn, noch in pijn op de WOMAC-schaal. Enkel voor de hyaluronzuur- én NSAID-groep was er een verbetering op de WOMAC-schaal (verschil van 1 à 2 cm op een schaal van 10 cm; p<0,005). Functionaliteit verbeterde na vier weken in de drie actieve groepen (p<0,05), maar verbeterde na twaalf weken enkel in de twee groepen die hyaluronzuur kregen (p<0,05). De WOMAC-schaal voor stijfheid was voor alle groepen verbeterd na vier weken (p<0,05) en veranderde niet meer na twaalf weken. Na vier weken verliep de wandeltest met minder pijn in alle groepen (p<0,05). Voor de trapjestest was dit niet het geval in de controlegroep. Na vier weken ging het wandelen sneller in de eerste twee groepen en ging dit ook gepaard met een grotere VO2max. Het trapjeslopen verliep enkel sneller in de hyaluronzuurgroep zonder NSAID’s. Na twaalf weken waren de resultaten van de wandeltest onveranderd gebleven ten opzichte van deze van vier weken. De trapjestest ging na twaalf weken gepaard met minder pijn in de hyalurongroep (zonder NSAID’s), maar met meer pijn in de NSAID-groep en de controlegroep.

Na subgroepanalyse stelde men vast dat deze resultaten niet beïnvloed werden door verschil in compliantie met het oefenprogramma.

Conclusies van de auteurs

De auteurs besluiten dat voor rustpijn infiltraties met hyaluronzuur even effectief zijn als NSAID’s. Voor activiteitsgebonden pijn en voor functionaliteit lijkt hyaluronzuur beter dan placebo of monotherapie met NSAID’s.

Financiering

Deze studie werd gesponsord door Bioniche Life Sciences.

Belangenvermenging

Niet vermeld.

Bespreking

Controverse? De effectiviteit van intra-articulair hyaluronzuur als symptomatische behandeling voor gonartrose blijft controversieel. Diverse studies hadden tevoren gesuggereerd dat deze behandeling superieur was aan placebo, en ter behandeling van de pijn zelfs even goed was als niet steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID’s). Vele van deze studies werden echter bekritiseerd op hun tekortkomingen, waaronder het niet inschakelen van een blinde evaluator. Inderdaad, hyaluronzuur is veel viskeuzer dan fysiologisch vocht en daarom bij inspuiting gemakkelijk te herkennen zodat de evaluaties sterk vertekend kunnen zijn.

Deze prospectieve gerandomiseerde studie heeft vier armen, waardoor het totaal aantal patiënten per groep tussen 25-29 ligt. De inspuitingen werden gegeven door een ‘blinde’ geneesheer. De evaluatie gebeurde door een groep onderzoekers, ook blind voor de toegediende behandeling. Het design van de studie lijkt dus behoorlijk, alhoewel van bij de start het aantal patiënten per groep toch vrij laag ligt. Het is jammer dat bij de evaluatie van een chronische aandoening zoals artrose de studieduur slechts twaalf weken bedroeg. Bovendien was er ook geen groep die met paracetamol werd behandeld. Dit is tot hiertoe nog steeds de standaardbehandeling. Op basis van hun resultaten besluiten de auteurs dat hyaluronzuur even effectief is als NSAID’s in de behandeling van gonartrose.

De interpretatie van de resultaten is zeker voor discussie vatbaar. In een bijbehorend editoriaal komt Felson 1 ,na herbekijken en herberekenen van de resultaten volgens internationaal aanvaarde criteria, tot de conclusie dat het effect van NSAID’s op de WOMAC-pijnindex ongeveer 48 maal sterker is dan hyaluronzuur en dat het effect van hyaluronzuur niet beter is dan placebo. Dit laatste besluit komt natuurlijk hard aan. Felson et al. voegen er verder aan toe dat het gebrek aan effectiviteit ten opzichte van placebo (intra-articulair fysiologisch water) reeds gevonden was in een drietal grote studies, inclusief een analyse van de intention-to-treat resultaten 2-4 .

Recent gepubliceerde studies 5,6 bevestigen verder deze bevindingen. Na analyse van de resultaten van een grote gecontroleerde, gerandomiseerde dubbelblinde multicenter studie waarbij twee hyaluronzuurpreparaten vergeleken worden met placebo, komen Karlsson et al. 6 tot de conclusie dat patiënten met gonartrose verbeteren met zowel hyaluronzuurinjecties als placebo-injectie gedurende de eerste 26 weken van de behandeling. Geen verschillen tussen de hyaluronzuurpreparaten onderling of met placebo konden worden gedetecteerd. Ze voegen er wel aan toe dat, wanneer de twee hyaluronzuurgroepen gecombineerd en vergeleken werden met placebo, er een klein verschil lijkt te bestaan in de duur van de klinische verbetering ten voordele van de gepoolde resultaten voor hyaluronzuur.

Placebo-effect

"The jury is still out", luidt het besluit dus wanneer men alle recente studies bekijkt. Een aantal punten kunnen echter gesteld worden. Ten eerste is het duidelijk dat het intra-articulair inspuiten van placebo, zijnde fysiologisch water, een klinisch effect blijkt te hebben. Ook in de besproken studie wordt dit opnieuw aangetoond. Het is reeds lang bekend dat placebo-effecten voor artrosepatiënten in klinische trials hoog ligt (van 20 tot zelfs 40%). Dat dit zeker ook geldt voor intra-articulaire injecties ligt voor de hand. Vandaar dat het verbeteren ten opzichte van placebo niet zo eenvoudig is, zeker bij medicaties of behandelingen met een eerder beperkt effect. Verder is de populatie gonartrosepatiënten een zeer heterogene groep, en mogelijk is er slechts in een bepaalde subgroep van deze patiënten een effect. De aantallen in de verschillende armen in deze studie zijn laag en maken het niet mogelijk om een onderscheid te maken. Sommigen suggereren dat het klinisch effect beter zou zijn bij de patiënten met ‘milde’ artrose, maar tot nu toe is er nog geen studie gerapporteerd die dit heeft bekeken.

Ondanks alle studies, positieve en negatieve, blijft er een bijkomende uitdaging bestaan voor hyaluronzuurbehandelingen, namelijk dat men niet weet wat het mogelijke werkingsmechanisme is van deze behandeling. Het oorspronkelijk idee van viscosupplementatie is reeds lang verworpen, gezien een aantal bevindingen zoals de relatief lage bijdrage van de ingespoten producten tot de lokale hyaluronzuurconcentratie en hun kort halfleven (van 17 uur tot enkele dagen in het gewricht aanwezig, nadien alleen nog laag moleculaire afbraakproducten). Tal van andere werkingsmechanismen zijn reeds gesuggereerd waaronder een anti-inflammatoire werking tot zelfs afscherming van pijnreceptoren, doch het blijft raden. Dit laatste blijft een belangrijke handicap, omdat men op die manier ook geen basis heeft om specifieke subpopulaties van gonartrosepatiënten te gaan selecteren voor de behandeling. Dus bijkomend onderzoek is hier noodzakelijk. De afwezigheid van belangrijke bijwerkingen, met alleen soms beperkte lokale en voorbijgaande, kortdurende inflammatie is het vermelden waard.

Plaats voor hyaluronzuur?

Tot besluit kan men stellen dat er op dit moment nog geen vaste plaats is voor intra-articulair hyaluronzuur in het behandelingsalgoritme van patiënten met gonartrose. Ook deze studie heeft er ons opnieuw aan herinnerd dat niet-farmacologische behandelingen hun plaats hebben. Hierbij suggereren de auteurs dat de verbetering die werd waargenomen in de placebogroep ook kan worden geïnterpreteerd als een antwoord op het opgelegde eenvoudige oefenprogramma. Bij de farmacologische behandelingen blijft het gebruik van pijnstillende preparaten, zoals paracetamol, eventueel aangevuld met NSAID's, de richtlijn. Een behandeling met hyaluronzuur is relatief duur: drie tot vijf injecties met hyaluronzuur kosten ongeveer 300 euro. Recente rapporten naar de kosteneffectiviteit van hyaluronzuurpreparaten zijn het vermelden waard 7,8 , maar de opzet van deze studies is nog zwak en de interpretaties blijven moeilijk en zijn bovendien afhankelijk van land tot land.

Aanbeveling voor de praktijk

In deze studie besluit men dat hyaluronzuurinfiltraties even effectief zijn als NSAID’s bij patiënten met gonatrose. Dit staat echter in contrast met de resultaten van andere studies. Gezien het gebrek aan overtuigende superioriteit over placebo en de vrij hoge kostprijs, is er nog geen vaste plaats voor hyaluronzuurpreparaten in het behandelingsalgoritme van patiënten met gonartrose.

De redactie

1. Felson DT, Anderson JJ. Hyaluronate sodium injections for osteoarthritis. Hope, hype and hard truths. Arch Intern Med 2002;162:245-7.
2. Puhl W, Bernau A, Greiling H, et al. Intraarticular sodium hyaluronate in ostearthritis of the knee: a multicenter, double blind study. Osteoarthritis Cartilage 1993;1:233-41.
3. Lohmander LS, Dalen N, Englund G, et al. Intra-articular hyaluronan injections in the treatment of osteoarthritis of the knee: a randomized, double blind, placebo controlled multicenter trial. Ann Rheum Dis 1996;55:424-31.
4. Altman RD, Moskowitz R, for the Hyalgan Study Group. Intra-articular sodium hyaluronate in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee: a randomized clinical trial. J Rheumatol 1998;25:2203-12.
5. Brandt KD, Block JA, Michalski JP, et al. Efficacy and safety of intraarticular sodium hyaluronate in knee osteoarthritis. ORTHOVISC Study Group. Clin Orthop 2001;385:130-43.
6. Karlsson J, Sjogren LS, Lohmander LS. Comparison of two hyaluronan drugs and placebo in patients with knee osteoarthritis. A controlled, randomized, double-blind, parallel-design multicentre study. Rheumatology (Oxford) 2002; 41:1240-8.
7. Raynauld JP, Torrance GW, Band PA, et al for the Canadian Knee OA Study Group. A prospective, randomized, pragmatic, health outcomes trial evaluating the incorporation of hylan G-F 20 into the treatment paradigm for patients with knee osteoarthritis (Part 1 of 2): clinical results. Osteoarthritis Cartilage 2002;10:506-17.
8. Torrance GW, Raynauld JP, Walker V, et al for the Canadian Knee OA Study Group. A prospective, randomized, pragmatic, health outcomes trial evaluating the incorporation of hylan G-F 20 into the treatment paradigm for patients with knee osteoarthritis (Part 2 of 2): economic results. Osteoarthritis Cartilage 2002;10:518-27.