Samenvatting

Achtergrond

De meeste guidelines 1,onder andere die van de ‘American College of Rheumatology’ 2 ,bevelen paracetamol (acetominophen) aan als eerste keus in de behandeling van artrose. Dit heeft vooral te maken met bezorgdheid over de ongewenste effecten (onder andere gastro-intestinaal) gerelateerd aan het gebruik van NSAID’s en het gebrek aan bewijs dat NSAID’s effectiever zijn dan paracetamol. Desondanks worden in de praktijk vooral NSAID’s voorgeschreven bij patiënten met artrose. De COX-2-selectieve NSAID’s (celecoxib en rofecoxib) bleken even werkzaam als de ‘klassieke’ NSAID’s en zouden minder gastro-intestinale toxiciteit veroorzaken. Een vergelijking met paracetamol was echter nog niet gepubliceerd.

Bestudeerde populatie

Patiënten vanaf 40 jaar met gonartrose sedert ten minste zes maanden werden geïncludeerd. Van de 515 gescreende patiënten werden er 382 met een gemiddelde leeftijd van 62,6 jaar, in de studie opgenomen. Van hen was vóór de aanvang van de studie 77% NSAID-gebruiker en 23% gebruikte paracetamol voor een adequate controle van de artrosepijn.

Onderzoeksopzet

In deze dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie (RCT) werden de patiënten na een wash-out periode (waarin alleen paracetamol was toegestaan bij ernstige pijn) aselect ingedeeld in een groep behandeld met rofecoxib 12,5 mg/dag (n=96), rofecoxib 25/dag (n=95), celecoxib 200 mg/dag (n=97) of paracetamol 4 000 mg/dag (n=94) gedurende zes weken. Alle patiënten die ten minste één dosis van de studiemedicatie hadden genomen, zijn in de analyse opgenomen.

Uitkomstmeting

In de eerste week en na zes weken behandeling werden de volgende uitkomsten gemeten aan de hand van de WOMAC-schaal: pijn bij beweging, nachtelijke pijn, pijn bij rust en ochtendstijfheid. Tevens werd het percentage patiënten met een goede therapierespons berekend.

Resultaten

Van alle patiënten voltooide 79% de studie. De uitval in de paracetamolgroep was 31% versus 18-19% in de coxibgroepen (in de helft van alle gevallen door gebrek aan effect). Bij evaluatie na zes dagen en na zes weken gaf rofecoxib 25 mg/dag een significant betere reductie van de pijn voor alle uitkomstmaten, vergeleken met paracetamol en celecoxib 200 mg/dag. De globale respons na zes weken was eveneens significant beter voor rofecoxib 25 mg/dag (60%), vergeleken met paracetamol (39%) en celecoxib 200 mg/dag (46%). Ook rofecoxib 12,5 mg/dag gaf een betere respons dan paracetamol (56% versus 39%). Ruim 50% in elke groep rapporteerde minstens één ongewenst effect, vooral hoofdpijn en diarree. Conclusie van de auteurs De auteurs besluiten dat rofecoxib 25 mg/dag effectiever is dan paracetamol 4 000 mg/dag, celecoxib 200 mg/dag en rofecoxib 12,5 mg/dag in de behandeling van symptomatische gonartrose.

Financiering

De firma Merck & Co, de producent van rofecoxib, heeft deze studie gefinancierd.

Belangenvermenging

Alle auteurs hebben banden met de farmaceutische industrie. Drie van de auteurs zijn verbonden aan de firma Merck & Co.

Bespreking

NSAID’s versus paracetamol bij artrose

Paracetamol en NSAID’s zijn belangrijke pijlers in de behandeling van artrose. Desondanks bestaan er weinig studies die een keuze voor één van beide kunnen onderbouwen. Twee studies konden geen duidelijke meerwaarde aantonen van een NSAID (ibuprofen of naproxen) ten opzichte van paracetamol 1,2 ,ook niet indien de artrosepijn ernstiger was 3 . March zoekt in zijn studie naar de optimale behandeling voor individuele patiënten en stelt vast dat van de zestien patiënten die bij aanvang van de studie NSAID’s namen, zeven waren overgeschakeld op paracetamol 4 . De ongewenste effecten van NSAID’s blijven zorgen baren. In een derde studie met een crossover design 5l1 scoorde de combinatie van diclofenac met misoprostol na zes weken beter op de artrosepijn, maar toch vond 44% van de patiënten de behandeling met paracetamol ‘beter’ dan of ‘even goed’ als de behandeling met een NSAID. Er waren significant minder nevenwerkingen met paracetamol. Deze studie van Geba et al. vult de voorgaande studies aan. Misschien doen de coxibs het wel beter met minder bijwerkingen…?

Methodologische bedenkingen

Methodologisch is deze studie correct uitgevoerd, maar er zijn toch enkele bedenkingen. Er is bijvoorbeeld geen informatie over de therapietrouw van de deelnemers; het effect van paracetamol is gebaseerd op inname viermaal daags, terwijl de coxibs slechts éénmaal daags werden ingenomen 6 . Merkwaardig is ook dat rofecoxib in twee doseringen wordt vergeleken met alleen de laagst aanbevolen dosering van concurrent celecoxib. Dat is goed voor de marketing, maar het is de vergelijking met paracetamol die ons het meest interesseert. Een kwart van de geïncludeerde patiënten gebruikte vóór de studie paracetamol en bereikte hiermee een adequate pijncontrole. Het is niet bekend hoe de NSAID-gebruikers op paracetamol reageerden; had eerdere behandeling met paracetamol gefaald of waren zij direct begonnen met NSAID’s? We krijgen dus geen antwoord op de vraag of sommige patiënten beter reageren op behandeling met paracetamol en wie dit zijn.

Statistisch significant versus klinisch relevant

De auteurs vinden een statistisch significant voordeel van rofecoxib 25 mg/dag. Ze merken hierbij zelf op dat er geen consensus bestaat over hoe groot het effect moet zijn om klinisch relevant te zijn, zodat zij hun conclusies baseren op de statistische uitkomsten. Na zes weken vinden we in elke groep een door de patiënt zelf gescoorde verbetering van 20 tot 30 punten op een schaal van 100. We weten echter niet wat de uitgangsscore was; ervaren de patiënten een verbetering van ‘ernstige’ naar ‘milde’ pijn of slechts van ‘milde’ naar ‘lichte’ pijn? De score voor therapierespons geeft hierover meer informatie: 60% van de patiënten behandeld met rofecoxib 25 mg/dag zegt een goede of zeer goede therapierespons te ervaren versus 39% in de paracetamolgroep, hetgeen overeenkomt met de resultaten van de studie van Pincus et al. 5 . Dat wil ook zeggen dat een groot aantal patiënten geholpen is met paracetamol en dat een aanzienlijk deel van de patiënten onvoldoende reageert op een behandeling met coxibs. Volgens de auteurs zijn alle behandelingen even veilig. Echter, ruim de helft van de patiënten rapporteert een klinisch ongewenst effect, met op de voorgrond hoofdpijn (5-11%) en gastro-intestinale klachten. De duur van deze studie is te kort en de omvang is te klein om belangrijke en ernstige bijwerkingen te kunnen vaststellen. Zeker bij een oudere populatie is voorzichtigheid daarom nog altijd geboden.

Aanbeveling voor de praktijk

Uit deze studie blijkt dat rofecoxib in hoge dosis (25 mg/dag) effectiever is dan paracetamol (4 g/dag) bij artrose. De relevantie van het gevonden verschil is echter nog onduidelijk en dient in verder onderzoek te worden aangetoond. Bij de aanpak van gonartrose zijn oefentherapie en behandeling met paracetamol nog altijd de eerste keus 7-9. In tweede instantie kan men beginnen met NSAID’s in de laagste effectieve dosering. De meerwaarde van coxibs over de klassieke NSAID’s bij artrosepatiënten in het algemeen is nog onvoldoende onderbouwd 7,10.

De redactie

1. Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, et al. Comparison of an inflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 1991;325:87-91.
2. Williams HJ, Ward JR, Egger MJ, et al. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1993;36:1196-206.
3. Bradley JD, Katz BP, Brandt KD. Severity of knee pain does not predict a better response to an antiinflammatory dose of ibuprofen than to analgesic therapy in patients with osteoarthritis. J Rheumatol 2001;28:1073-6.
4. March L, Irwig L, Schwarz J, et al. N of 1 trials comparing a non-steroidal anti-inflammatory drug with paracetamol in osteoarthritis. BMJ 1994;309:1041-6.
5. Pincus T, Koch GG, Sokka T, et al. A randomised double-blind crossover clinical trial of diclofenac plus misoprostol versus acetaminophen in patients with osteoarthritis of the hip or knee. Arthritis Rheum 2001;44:1587-98.
6. Bierma-Zeinstra SMA, Bohnen AM, Berger MY, Thomas S. Rofecoxib vs celecoxib vs acetominophen for treatment of osteoarthritis. [letter] JAMA 2002;287:1799.
7. Projekt Farmaka. NSAID’s. Februari 2002.
8. http://www.rheumatology.org/research/guidelines/oa-knee/oa-knee.html (geraadpleegd op 01.10.03)
9. Van Baar ME, Assendelft WJJ, Dekker J, et al. Effectiveness of exercise therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. A systematic review of randomized clinical trials. Arthritis Rheum 1999;42:1361-9.
10. van Driel M, Art B, Soenen K. De nieuwe COX-2 selectieven: een aanwinst? Huisarts Nu (Minerva) 2000;29(5):225-9.