Samenvatting

Er is de laatste jaren een spectaculaire stijging van het aantal voorgeschreven SSRI’s. In het Verenigd Koninkrijk was dit 60% méér tussen 1991 en 1996. Het aantal voorgeschreven Defined Daily Doses (DDD) voor SSRI’s nam in België toe van 1996 tot 1998 met meer dan 20%, in tegenstelling tot de tricyclische anti-depressiva (TCA’s) 1 .Toch worden TCA’s nog steeds aangeraden als eerstekeuspreparaat bij een majeure depressie in de eerste lijn 2-6 . Dit wordt echter aangevochten door sommige psychiaters, omdat TCA’s meer ongewenste nevenwerkingen zouden geven, en daarom een geringere compliantie 7 . Door goed onderbouwd onderzoek wordt dit echter niet aangetoond 8 . Merkwaardig hierbij is dat de voorgestelde dagdosis bij de TCA’s ((>100 mg) nooit goed is gedocumenteerd. Het gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium vermeldt dosissen van 150 tot 300 mg (9) . Enkele jaren geleden verscheen een studie die aantoonde dat lagere dosissen even effectief zouden zijn, en zoals verwacht ook minder ongewenste nevenwerkingen zouden geven 10,11. Hiermee zou één van de nadelen van de TCA’s versus SSRI’s wegvallen.

De bedoeling van deze systematische review is dubbel. Men wil nagaan of lagere dosissen van TCA’s ook effectief zijn in de acute fase van een depressie. Daarbij vergelijkt men ook de ongewenste nevenwerkingen van lagere dosissen versus de standaarddosis. Hiervoor wordt een meta-analyse uitgevoerd op de studies die werden opgenomen in de Cochrane Library. Van de 2 418 studies werden er 35 behouden (met 2 013 patiënten) die laaggedoseerde TCA’s vergeleken met placebo, en zes studies (n=551) die laaggedoseerde TCA’s (75-100 mg/dag) vergeleken met de standaard-dosis (>100 mg/dag).

Hieruit blijkt dat ook laaggedoseerde TCA’s (75 à 100 mg daags) effectief zijn versus placebo: 65% effectiever dan placebo na vier weken, 47% na zes tot acht weken en 114% na drie à twaalf maanden. Er was geen verschil in uitval tussen de TCA-groep en de placebo-groep (24% van de totale groep). Een subgroepanalyse voor de vijf studies in de eerste lijn (n=558) bevestigde bovenstaande besluiten.

Het tweede deel van de studie toonde aan dat de standaarddosis van TCA’s niet effectiever was dan de laaggedoseerde TCA’s: RR 0,89 (95% BI 0,74–1,07) na vier weken, en 1,11 (95% BI 0,76–1,61) na zes tot acht weken. Laaggedoseerde TCA’s gaven 55% (95% BI 24- 73) minder aanleiding tot uitval door ongewenste nevenwerkingen.

De auteurs besluiten dat laaggedoseerde TCA’s bij depressie effectiever zijn dan placebo en dat er geen significant verschil bestaat in effectiviteit vergeleken met de standaardgedoseerde TCA’s. Er is echter minder uitval door minder ongewenste nevenwerkingen. Hierbij merken ze op dat de minimum effectieve dosis voor TCA’s niet bekend is.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

De auteurs geven zelf een viertal beperkingen aan van hun meta-analyse. De kwaliteit van de zelf geselecteerde, geïncludeerde studies is niet ideaal: soms bestaat er geen zekerheid over de blindering of is er te weinig gebruikgemaakt van operationele diagnostische criteria. Ook de kwaliteit van rapportage was soms ondermaats (randomisatie, standaarddeviatie). Voor sommige van de gepoolde resultaten bestond er een duidelijke heterogeniteit en de meeste studies volgden de patiënten slechts gedurende acht weken.

De publicatie gaf aanleiding tot enkele ‘letters to the editor’ 12 . Een eerste auteur wijst erop dat fluoxetine nu al generisch verkrijgbaar is en de prijs bijgevolg gevoelig is gedaald, zodat SSRI’s nu ook qua kosten kunnen concurreren met de TCA’s. De tweede auteur wijst erop dat niet 100 mg maar 125 mg de minimale dosis is voor TCA’s. De derde auteur sluit zich aan bij de besluiten, maar pleit voor verder onderzoek naar de juiste dosis voor TCA’s.

Wat betekent dit voor de arts, werkzaam in de eerste lijn?

Met enige verwondering stellen we vast dat de standaarddosis van TCA’s vrij arbitrair werd vastgelegd, en als dusdanig is overgenomen in huidige aanbevelingen 2-6.

De besluiten van deze studie sluiten zeer goed aan bij wat Bollini et al. reeds in 1999 publiceerden 10 ,zodat we langzaam tot een nieuwe visie komen op de dosering van TCA’s. Beide studies bevestigen dat laaggedoseerde TCA’s effectief zijn bij acute depressie, maar ook dat er steeds meer argumenten zijn om niet te doseren boven 100 mg/dag, aangezien dit even effectief is als de hogergedoseerde TCA’s. Dit heeft als bijkomend voordeel dat de ongewenste nevenwerkingen significant dalen, wat de compliantie verhoogt. Dit is goed nieuws voor de voorschrijvende arts. Maar er is meer. Dit is een bijkomende reden om TCA’s als eerste keuze antidepressivum te behouden in de eerste lijn. De enorme stijging in de verkoop van SSRI’s staat haaks op deze aanbevelingen 1-6 . Uit goed onderbouwd onderzoek blijkt dat de effectiviteit van TCA’s en SSRI’s even groot is, namelijk 70% 8 . Ook de ongewenste nevenwerkingen zijn niet significant verschillend, maar wel anders van aard: meer cardiovasculaire en anticholinerge nevenwerkingen voor TCA’s versus meer neurologische en gastrointestinale bij de SSRI’s 8 .

Het is nog niet uitgemaakt of het grootschalig voorschrijven van SSRI’s in plaats van TCA’s heeft geleid tot een afname van het aantal suïcides 2,8 .Toch is het voorzichtig om bij verhoogde kans op suïcidaliteit géén TCA voor te schrijven 3 .Tevens kan opgemerkt worden dat de kostprijs van TCA’s beduidend lager is dan die van SSRI’s. Enkel bij patiënten met bekend cardiovasculair of anticholinerg profiel, of bij verhoogde kans op suïcide lijkt een SSRI te verkiezen.

Belangenvermenging/financiering

Deze studie werd financieel ondersteund door ‘St Luke’s Life Science Institute’ (Tokyo, Japan). De eerste auteur ontving vergoedingen als spreker van verschillende producenten van antidepressiva.

Besluit

De conclusies van deze meta-analyse sluiten aan bij vorig onderzoek: indien de arts bij een acute majeure depressie een TCA voorschrijft, kan men best de maximale dagdosis van 100 mg niet overschrijden. De effectiviteit is even hoog als bij hoger gedoseerde TCA’s en de kans op ongewenste nevenwerkingen neemt af, hetgeen de compliantie verhoogt. Deze aanbeveling wijkt af van de actuele guidelines, zoals de NHG-Standaard 4 .TCA’s in lage dosis (<100 mg/dag) zijn eerste keuze bij de aanpak van majeure depressie in de eerste lijn, met uitzondering van patiënten met cardiovasculair, anticholinerg of verhoogd suïcidaal risico.

Literatuur

1. De Swaef A. Gebruik en kosten van antidepressiva in België. In: Het doelmatig gebruik van antidepressiva. Teksten van de deskundigen. Deel 2. Consensusvergadering 14 maart 2000. Brussel: RIZIV, 2000.
2. Byl D, Verhoeven W. Antidepressiva bij depressie: een kritische beschouwing. Geneesmiddelenbulletin 2002;36:51-9.
3. De Meyere M. Antidepressiva: indicaties en keuzecriteria bij de aanpak van depressie in de eerste lijn. Tijdschr Geneesk 2002;58(21):1422-5.
4. Van Marwijk HW, Grundmeijer HG, Brueren MM, et al. NHG-Standaard Depressie. Huisarts Wet 1994;37:482-90.
5. Littlejohns P, Cluzeau F, Bale R, et al. The quantity and quality of clinical practice guidelines for management of depression in primary care in the UK. Br J Gen Pract 1999;49:205-10.  
6. Ellis P. Guidelines for the treatment and management of depression by primary healthcare professionals. Depression Wor king Group. National Health Committee, 1996, New Zealand.
7. Dierick M, Cosyns P, D’Haenen H, Demyttenaere K, Van Heeringen C. Antidepressiva: indicaties en keuzecriteria bij de eerstelijnsaanpak van depressie. Brief aan de redactie. Tijdschr Geneesk 2003;59:349-51.
8. Geddes J, Butler R, Hatcher S. Depressive disorders. Clin Evid 2002;8:951-73.
9. Bogaert M, Maloteaux JM. Gecommentarieerd geneesmiddelen repertorium. Brussel: BCFI, 2001.
10. Bollini P, Pampallona S, Tibaldi G, et al. Effectiveness of antidepressants. Meta-analysis of dose-effect relationships in randomised clinical trials. Br J Psychiatry 1999;174:297-303.
11. Goodwin G. Review: Lower doses of antidepressant drugs are effective and have fewer adverse effects in depression. Evid Bas Med 2000;5:22.
12. Jones HM, Ali IM, Martin JE, et al. Low dosage tricyclic antidepressants in depression [Letters]. BMJ 2003;326:499- 50.