Samenvatting

Achtergrond

Alhoewel het goed onderbouwd is dat een behandeling met anti-aggregantia de morbiditeit en mortaliteit reduceert, blijven nog enkele vragen onbeantwoord. Wat is het nettovoordeel van anti-aggregantia in de acute fase van een CVA? In hoeverre is dit effectief bij chronische aandoeningen zoals voorkamerfibrillatie, angina pectoris of arteriële atherosclerose?

Bestudeerde populatie

In totaal werden 287 studies met ruim 200 000 patiënten met een hoog cardiovasculair risico opgenomen (dit wil zeggen >3% per jaar, bijvoorbeeld als gevolg van een acute vasculaire ziekte, doorgemaakte vasculaire ziekte of andere risicofactoren). Studies met demente patiënten werden geëxcludeerd.

Onderzoeksopzet

Voor deze meta-analyse werd in verschillende databanken tot september 1997 gezocht naar studies die een behandeling met anti-aggregantia vergelijken met placebo of een ander anti-aggregans. Vertrekkende van een systematische zoektocht (en nadien contacteren van de verantwoordelijken van de studies), werden 448 studies geïdentificeerd. Op basis van inclusiecriteria zoals correcte randomisatie en behandelingsduur >1 dag, werden 197 studies behouden die een anti-aggregans vergeleken met placebo (195 met gegevens over vasculaire morbiditeit) bij een totaal van 135 640 patiënten en 90 studies die verschillende anti-aggregantia onderling vergeleken (waarvan 89 met gegevens over de vasculaire morbiditeit).

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was het optreden van een ‘ernstig vasculair accident’: niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal CVA, overlijden door een vasculaire oorzaak of een andere oorzaak. De patiënten werden ingedeeld in vijf grote risicocategorieën:CVA of TIA in de voorgeschiedenis, acuut CVA, myocardinfarct in de voorgeschiedenis, acuut myocardinfarct, andere risicofactoren. De analyses werden gestratificeerd volgens risicocategorie en volgens klinische studie. De verschillen tussen geobserveerde effecten en geschatte effecten, alsook de totale variantie is een maat voor de spreiding van de verschillende metingen in een onderzoek. De variantie wordt berekend door de (absolute waarde van de) afwijking van alle verschillende metingen ten opzichte het gemiddelde te kwadrateren en vervolgens op te tellen en te delen door het aantal metingen. De vierkantswortel uit de variantie is de standaarddeviatie.">variantie werden berekend en opgeteld. De resultaten werden uitgedrukt in odds is een kansverhouding, namelijk de verhouding van de kans op het optreden van een ziekte of gebeurtenis en de kans op het niet-optreden ervan. De odds ratio (OR) is de verhouding van twee odds.">odds ratio's en in winst per 1 000 behandelde patiënten.

Tabel 1: Percentage vermindering van OR (SE) in het optreden van de vier verschillende primaire eindpunten voor de groep behandeld met antiaggregantia versus een placebogroep volgens de risicocategorie van de patiënt.

Bron:http://bmj.com; VG: voorgeschiedenis; SE: Standard Error

*: Een complementaire analyse toont in de behandelde groep een stijging van het aantal fatale en niet-fatale hemorragische CVA’s van 22% (95% BI 3-44%; p<0,01) en een daling van het optreden van fataal of niet-fataal ischemisch CVA in de orde van 30% (95% BI 24-35%; p<0,0001). Desondanks blijken de absolute risico’s ondergeschikt aan de voordelen.

† Aantal patiënten met eindpunt/totaal aantal patiënten in de groep.  

Resultaten

Resultaten volgens primair eindpunt

Het voordeel van anti-aggregerende behandelingen verschilt naar gelang de risicocategorie van de patiënt (zie tabel 1). In de 32 studies met als uitkomstmaat het optreden van longembolie wordt eveneens een vermindering van het risico van fataal of niet-fataal longembool met 25% (SE 10%; p<0,01) waargenomen. Er werden in 60 studies 784 gevallen van extra-craniële bloedingen beschreven (waarvan 20% dodelijk), hetgeen overeenkomt met OR 1,6 (95% BI 1,4–1,8) in de groep die een anti-aggregans kreeg. Deze stijging werd vastgesteld in alle risico-categorieën.

Resultaten volgens risicocategorie van de patiënt

De risicoreducties, in absolute waarde, in functie van de risicocategorie worden in tabel 2 geresumeerd. Wat de andere veertien bestudeerde risicofactoren betreft, zijn de verschillen tussen de behandelde groepen en placebo niet altijd significant, indien elke factor afzonderlijk wordt beschouwd. Het optreden van ernstige vasculaire gebeurtenissen is gereduceerd in de volgende verhoudingen:

- Coronaire ziekten: reductie van 37% (SE 5%; p<0,0001). Deze is eveneens significant bij patiënten met stabiele of instabiele angor en bij patiënten die een coronaire angioplastiek ondergingen.

- Hoog risico van embolie: reductie van 26% (SE 7%; p=0,0003). Binnen dit geheel vertonen patiënten met voorkamerfibrillatie een risicoreductie van 23% (SE 10%), maar op de grafiek is de significantie zwak.

- Perifere arteriële ziekten: reductie van 23% (SE 8%; p=0,004).

- Andere risicofactoren: reductie van 13% (SE 7%), in grafiek significant. Maar deze subgroep is tamelijk heterogeen: patiënten onder hemodialyse, diabetici, patiënten die een carotisendarterectomie ondergingen.

Resultaten volgens anti-aggregans

Alleen de resultaten van gerandomiseerde klinische studies met minstens 500 patiënten worden gerapporteerd.

Effecten van verschillende dosissen aspirine

Er is geen significant verschil tussen dagelijkse inname van 500-1 500 mg versus 160-325 mg versus 75-150 mg aspirine. De risicoreductie blijft significant (13%; SE 8%; p=0,05) voor dosissen <75 mg vergeleken met bijvoorbeeld 32% (SE 6%) voor dagelijkse dosissen van 75-150 mg. Vergeleken met placebo is er bij dosissen <325 mg geen significante stijging van het risico van extracraniële bloedingen. De geassocieerde odds ratio’s met verschillende dosissen zijn allemaal >1.

Effecten van andere anti-aggregantia

Enkel clopidogrel werd in voldoende gerandomiseerde studies onderzocht om te kunnen steunen op valabele resultaten. Een daling van 10% (p=0,03) van ernstige vasculaire gebeurtenissen werd waargenomen bij behandeling met clopidogrel vergeleken met aspirine, maar het nettovoordeel van clopidogrel staat nog niet vast.

Effecten van gecombineerde behandeling met aspirine en andere anti-aggregantia

In de klinische studies die de combinatie van aspirinedipyridamol versus aspirine in monotherapie vergelijken, werd een niet-significante vermindering van het optreden van ernstige vasculaire gebeurtenissen vastgesteld. In een studie waarin men ticlopidine-aspirine versus aspirine vergeleek, werd een vermindering van het aantal ernstige vasculaire gebeurtenissen en een stijging van het aantal extracraniële bloedingen vastgesteld, beide niet significant. De combinatie van aspirine met een antagonist van glycoproteïne IIb/IIIa werd enkel met aspirine vergeleken in specifieke indicaties buiten het kader van de huisartsgeneeskunde. De auteurs concluderen dat aspirine of een ander type anti-aggregans het risico van ischemische vasculaire accidenten reduceert bij patiënten in de acute fase van een myocardinfarct, met een stabiele of instabiele angor en bij patiënten met in de voorgeschiedenis een CVA, een myocardinfarct of cerebrale ischemie. Dosissen van 75-150 mg zijn effectief voor een langetermijnbehandeling, maar in de acute fase is een initiële dosis van 150 mg noodzakelijk. Bijkomende studies zijn nodig om de voordelen van toevoeging van een ander anti-aggregans aan aspirine aan te tonen.

Belangenvermenging/financiering

De ‘Clinical Trial Service Unit’ werd sedert haar oprichting gefinancierd door verschillende onderzoeksorganen. De studies in dit stadium werden eveneens gesubsidieerd door het ‘Biomed Programme’ van de Europese Unie en door een onderzoeksbeurs van de Wellcome Trust. Voor deze analyse werd geen financiële steun van de farmaceutische industrie ontvangen.

Bespreking

Methodologie

Deze grote meta-analyse is een actualisering van de vorige, verschenen in 1994 waaraan in 1997 53 beschikbare gerandomiseerde studies werden toegevoegd.

De methodologie is zeer degelijk en beantwoordt aan het merendeel van de vereiste kwaliteitscriteria: relevantie van de bestudeerde primaire uitkomsten; duidelijkheid over de onderzoeksvraag (hieronder geresumeerd in ‘PICO’); weergave van de resultaten op een kwantitatieve manier, tegelijk relatief (odds ratio (OR) is de verhouding van twee odds.">odds ratio) en absoluut (aantal gebeurtenissen per 1 000 behandelde patiënten) vergezeld van nauwkeurigheidsmaten (betrouwbaarheidsintervallen); een complete zoektocht naar beschikbare gerandomiseerde studies, met toegang tot de belangrijkste informatiebronnen (databanken, Cochrane Library, …); beschrijving van de inclusie- en exclusiecriteria en de gebruikte statistische testen. We moeten wel opmerken dat de auteurs niet voor iedere behouden studie een kwaliteitsscore hebben beschreven, noch een daaropvolgende weging van hun resultaten.

Deze meta-analyse includeert 195 studies waar een anti-aggregans (voornamelijk aspirine) vergeleken wordt met placebo, en 90 studies waarin twee anti-aggregantia vergeleken worden. Ze is dus opgebouwd uit twee delen, die verschillende vragen beantwoorden.

PICO

De klinische vraag van het eerste deel kan worden geresumeerd door de volgende PICO: "Bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico (P) kan behandeling met een anti-aggregans (I) vergeleken met placebo (C) het optreden van arteriële ischemie ter hoogte van de coronairen en de hersenen (O 1 ) reduceren én induceert zij geen ernstige intracraniële en andere bloedingen (O 2 )?" Twee soorten uitkomsten worden dus onderzocht en in overweging genomen. Het is belangrijk om deze te vergelijken in frequentie, niet relatief maar absoluut (het aantal vermeden of geïnduceerde gebeurtenissen per 1 000 behandelde patiënten). Behandeling met een anti-aggregans maakt in vergelijking met placebo een relatieve reductie mogelijk in het optreden van een ischemisch accident van ongeveer een kwart (10,7 vs 13,2%) voor de prijs van een relatieve verhoging van het aantal hemorragische accidenten van ongeveer de helft (1,13 vs 0,71%). Aangezien de eerste duidelijk frequenter zijn dan de tweede, is de behandeling met een anti-aggregans globaal genomen voordelig, met de mogelijkheid om ongeveer 35 ischemische accidenten tegen de prijs van twee hemorragische accidenten per 1 000 behandelde patiënten te voorkomen.

Vijf risicocategorieën

Vijf types patiënten worden geanalyseerd: hartinfarct in de voorgeschiedenis, acuut hartinfarct, CVA in de voorgeschiedenis, acuut CVA en ander arterieel hoog risico (stabiele angor, perifeer arterieel lijden en diabetes). Al deze patiënten hebben voordeel van behandeling met een anti-aggregans. Het is voor deze drie laatste types patiënten dat deze meta-analyse nieuwe informatie oplevert. Patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of verhoogd risico van CVA hebben een relatief voordeel van dezelfde grootteorde (namelijk 25%) als patiënten na een hartinfarct. Het effect van een behandeling bij patiënten na een acuut myocardinfarct is belangrijk, duidelijk aangetoond in de ISIS2-studie 1 ,waar 38 ischemische accidenten voorkomen werden per 1 000 patiënten die gedurende vier weken werden behandeld (NNT=25). Na een acuut CVA is het effect significant gedurende de eerste maand van behandeling (reductie van 11%) en van gelijkaardige grootte qua additief voordeel na twee jaar (reductie van 11%). De twee grote studies met patiënten na acuut CVA, te weten CAST 2 en IST 3 die elk 20 000 patiënten includeren, tonen dat behandeling met anti-aggregantia gedurende drie weken bij 1 000 patiënten zeven recidieven van ischemisch CVA kan voorkomen ten koste van twee hemorragische CVA’s (en drie extra-craniële bloedingen): de balans is dus vijf CVA’s minder (number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT=200 patiënten).

Kosten-batenverhouding

Drie vormen van verwante arteriële accidenten (primaire uitkomstmaten) worden in deze meta-analyse afzonderlijk geanalyseerd. Voor elk van deze is de incidentie significant verminderd door behandeling met een anti-aggregans: niet-fataal infarct (reductie van 34%), niet-fataal CVA (reductie van 25%) en vasculaire sterfte (reductie van 15%). Bovendien is er na prospectieve analyse van 32 studies een daling van het aantal longembolieën met een kwart (0,46 vs 0,61%). Het voordeel van een behandeling met een anti-aggregans overtreft dus de arteriële effecten. Daarentegen is ernstige hemorragie met noodzaak tot opname in een ziekenhuis of transfusie zeldzaam, maar wel frequenter (+50%) bij behandeling met een anti-aggregans. Gedurende een behandeling van twee jaar na een infarct of CVA is het aantal door behandeling veroorzaakte ernstige bloedingen (2/ 1 000) veel minder dan de winst in de vorm van een daling van het aantal ischemische accidenten (36/ 1 000). Bij behandeling van een maand in de acute fase van een hartinfarct zijn de cijfers vergelijkbaar: twee bloedingen meer en 36 ischemische accidenten minder per 1 000 behandelde patiënten. Het is in de acute fase van het CVA dat de kosten-batenverhouding het zwakst is, aangezien gedurende de drie eerste weken vijf bloedingen meer optreden (waarvan twee intracraniële), terwijl zeven recidieven van CVA voorkomen worden.

Wat voorschrijven?

Het tweede deel van de meta-analyse omvat 90 studies die de effecten van twee modaliteiten van een behandeling met anti-aggregantia vergeleken. Tien studies die verschillende dosissen van aspirine vergeleken, tonen aan dat een dosis van 75 tot 150 mg aspirine per dag even effectief is als een hogere dosis. Anderzijds blijven de studies die andere anti-aggregantia vergelijken, zelfs na pooling, te klein om conclusies te trekken. Let wel dat geen enkele studie het effect heeft aangetoond van een verlengde orale behandeling met een inhibitor van glycoproteïne IIb-IIIa, die de binding van fibrinogeen aan de bloedplaatjes verhindert.

Twee grote vergelijkende studies verdienen commentaar in het kader van de huisartsgeneeskunde. De ESPS2-studie 4 is gepubliceerd in 1997 en heeft bij 5 000 patiënten aangetoond dat de associatie (Aggrenox®) van een kleine dosis aspirine (2x25 mg) en dipyridamol (2x200 mg) in vergelijking met aspirine in monotherapie het aantal recidieven van niet-fataal CVA ongeveer met een derde reduceert. Deze resultaten contrasteren met de 24 vorige studies die deze twee behandelingen vergeleken, waarbij de meta-analyse geen significante reductie kon aantonen van het aantal CVA’s, noch van het aantal vasculaire accidenten. Het is mogelijk dat ESPS2 een effect van dipyridamol kon aantonen omdat de dosis aspirine sterk verlaagd was (50 mg/d).

De CAPRIE-studie 5 is gepubliceerd in 1996 en toonde bij patiënten met een hoog arterieel risico een relatieve risicoreductie van ischemisch accident aan van 10%, hetgeen correspondeert met een absolute risico-reductie van 1% (10,1 vs 11,1%; NNT=100) door clopidogrel (Plavix®) in vergelijking met aspirine. Deze studie is goed uitgevoerd en voldoet aan de kwaliteitscriteria van een klinisch onderzoek: randomisatie, goede follow-up (weinig verloren patiënten), dubbelblind, belangrijke primaire uitkomstmaten. Gezien de kostprijs vervangt clopidogrel aspirine niet en is het geen eerstekeusmedicament in de preventie op lange termijn van patiënten met een verhoogd risico 6 . De effectiviteit en de kosten-baten-verhouding van de associatie van aspirine en clopidogrel (dat de plaatjes via verschillende wegen inhibeert) versus aspirine alleen loopt momenteel in de MATCH-studie (subacute fase van CVA/TIA) en de CHARISMA-studie (post-CVA/TIA, post-infarct of primaire preventie).

Concluderend

De belangrijkste conclusie van deze meta-analyse is dat aspirine in matige dosis (75 tot 150 mg per dag) een voordelige kosten-batenverhouding oplevert na of in de acute fase van een coronair accident en na afloop van een cerebraal accident. Deze verhouding is minder gunstig in de context van een acuut CVA. Het gebruik van aspirine is dus, buiten enkele uitzonderingen, geïndiceerd bij patiënten met een hoog ischemisch risico in primaire en secundaire preventie van cardiovasculaire accidenten. Behandeling van    1 000 hoogrisicopatiënten (bijvoorbeeld een jaarlijks risico van 3%) met aspirine vermindert het jaarlijks aantal vasculaire accidenten met een derde (30 à 20 in absolute termen) tegen de prijs van één à twee hemorragische accidenten.

1. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous strepetokinase, oral aspirin, both, or neither among 17 187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;ii:349-60.
2. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20 000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997;349:1641-9.
3. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19 435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997;349: 1569-81.
4. ESPS 2 Group. European stroke prevention study. 2. Efficacy and safety data. J Neurol Sci 1997;151(suppl):S1-S77.
5. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.
6. Gaspoz JM, Coxson PG, Goldman PA, et al. Cost-effectiveness of aspirin, clopidogrel, or both for secondary prevention of coronary heart disease? N Engl J Med 2002;346:1800-6.