Samenvatting

Allerlei geneesmiddelen zijn onderzocht voor de preventie van postmenopauzale osteoporotische fracturen (oestrogenen, selectieve oestrogeenreceptor modulatoren, bisfosfonaten, calcitonine, vitamine D en calcium). Samenvattend kan van deze stoffen worden gezegd dat ze de botresorptie kunnen verminderen, de botdensiteit licht kunnen doen stijgen en dat sommige producten het fractuurrisico reduceren. Geen enkel product herstelt de normale botmassa noch de vroegere botsterkte 1. Omwille van een mogelijk gunstig effect op botverlies vanuit fysiopathologisch oogpunt werd een onderzoek opgestart om na te gaan of PTH (parathyroïdhormoon) vrouwen die reeds een wervelfractuur doormaakten, kan beschermen tegen het optreden van osteoporotische fracturen (secundaire preventie).

In een RCT in verschillende internationale centra kregen 1.637 postmenopauzale vrouwen met een radiologisch bewezen wervelfractuur in de anamnese 20 µg PTH of 40 µg PTH of placebo dagelijks subcutaan toegediend. Inclusiecriteria waren: minimum één zware (wervelhoogteverschil van 26-40%) of twee kleinere (20-25% hoogteverschil) radiologische wervelmisvormingen. Voor vrouwen die minder dan twee kleinere radiologische letsels hadden, was een additionele vereiste een 'Bone Mineral Density' of BMD ter hoogte van de femurhals of de lumbale wervels met > 1 SD afwijkend van de T-score bij vrouwen van 20-35 jaar. De geïncludeerde vrouwen moesten zich kunnen verplaatsen zonder hulp van derden. De exclusiecriteria waren: ziekte met weerslag op het botmetabolisme, urolithiasis vijf jaar voorafgaand aan de studie, gestoorde leverfunctietesten, serumcreatinine >2 mg/100 mL, alcohol- of medicatieabusus, inname van medicatie inwerkend op het botmetabolisme (2-24 maanden voor het begin van de studie). Zij werden gedurende 24 maanden opgevolgd (inclusief opvolging van de calciëmie). Het klinische eindpunt was het optreden van een radiologische wervelfractuur en als intermediair eindpunt werd de evolutie van de BMD gemeten tijdens de duur van de studie.

De verschillende vormen van bias werden onderzocht en de analyse gebeurde op basis van intention-to-treat.

In de placebogroep traden bij 14% van de vrouwen nieuwe radiologische wervelfracturen op tegenover 5% en 4% in de groepen behandeld met respectievelijk 20 µg en 40 µg PTH. Het risico is het quotiënt van twee absolute risico’s. In een cohortonderzoek is dit relatieve risico een schatting van het aantal keren dat de kans om ziek te worden bij blootstelling aan een bepaalde risicofactor groter (RR>1) of kleiner (RR<1) is dan in de niet-blootgestelde groep. In een interventieonderzoek is dit relatieve risico een schatting van het aantal keren dat de kans op een uitkomst (bijvoorbeeld ‘genezing’) in de interventiegroep groter (RR>1) of kleiner (RR<1) is dan in de controlegroep. RR heeft geen dimensie. Bij het RR kan een 95%-betrouwbaarheidsinterval worden berekend.">relatieve risico (RR) op een fractuur bedroeg respectievelijk 0,35 (95% BI 0,22-0,55) en 0,31 (95% BI 0,19-0,50) vergeleken met de placebogroep. Fracturen op andere plaatsen traden op bij 6% van de vrouwen die placebo kregen tegenover 3% in de beide PTH-groepen: RR 0,47 (95% BI 0,25-0,88). Nieuwe of toenemende rugpijn werd aangegeven door 23% van de vrouwen in de placebogroep tegenover slechts 17% en 16% in de PTH-groepen (respectievelijk 20 µg en 40 µg). Deze cijfers zijn in evenwicht met de radiografische bevindingen. De behandelde vrouwen hadden 35% tot 40% minder kans op een nieuwe niet-vertebrale fractuur en respectievelijk 53% en 54% minder kans op nieuwe spontane fracturen als gevolg van de botfragiliteit. De behandeling met PTH deed de BMD in de lumbale wervels toenemen met 9-13 en 3-6 percentpunten in de femurhals. De nevenwerkingen van PTH waren beperkt en mild (vooral nausea en hoofdpijn).

Bespreking

Hoe relevant zijn deze onderzoeksresultaten in vergelijking met eerder onderzoek? De risicoreductie voor fracturen van 65 tot 69% is groter dan in andere studies: alendronaat 10 mg/dag gaf een risicoreductie van 48%, residronaat 5 mg/dag een reductie van 41% en voor raloxifen 60 mg/dag was dit 30%. Gegevens voor oestrogenen zijn hoofdzakelijk afkomstig uit cohort- en case-control onderzoek gaat men uit van een groep personen met een bepaalde ziekte of te onderzoeken uitkomst (‘cases’) en een groep personen zonder deze eigenschappen (‘controls’). Men meet en vergelijkt de blootstelling aan een mogelijke risicofactor in elk van beide groepen. Het relatieve risico van blootstelling wordt in een case-control onderzoek uitgedrukt als een odds ratio. Case-control onderzoeken worden vooral toegepast in etiologisch onderzoek. In geval van zeldzame ziekten of ziekten die zich over een lange tijd ontwikkelen kan men met behulp van deze onderzoeksopzet zoeken naar een relatie tussen risicofactoren en het ontstaan van een ziekte. In een nested case-control onderzoek worden de ‘cases’ en de ‘controls’ uit de populatie van een cohortonderzoek gerekruteerd. Wanneer men in de loop van het onderzoek voldoende patiënten met een bepaalde ziekte (‘cases’) heeft geïdentificeerd zoekt men daarbij personen zonder de ziekte (‘controls’) uit dezelfde cohort. Aangezien sommige gegevens van ‘cases’ en ‘controls’ bekend zijn (door gegevensverzameling in het cohortonderzoek) kan hiervoor worden gecontroleerd, waardoor de kans op vertekening door bekende verstorende variabelen in deze opzet kleiner is.">case-control studies. Over calcitonine bestaan er tegenstrijdige gegevens in de literatuur en over het effect van vitamine D en calcium op wervelfracturen is onvoldoende cijfermateriaal gepubliceerd 1.

Het is nodig het besluit van de auteurs af te zwakken omdat het achtergrondrisico (voor zover volledig te achterhalen) in deze studie lager was dan in de alendronaat- en de residronaatstudies: in deze studie vertoonden de geïncludeerde vrouwen een gunstigere T-score. Een keerzijde van deze interventie is de eigenschap van PTH om bij ratten osteosarcomata te induceren. Eerder onderzoek dat drie jaar duurde, heeft dit fenomeen bij de mens nog niet aangetoond.

Besluit

Parathyroïdhormoon heeft een preventief effect op wervelfracturen. De kans op optreden van osteosarcoma is nog onvoldoende opgehelderd bij de mens. Parathyroïdhormoon is op dit ogenblik eerder geschikt voor gespecialiseerde centra.

Belangenvermenging/financiering

Deze studie werd gefinancierd door de firma Eli Lilly. Eén van de auteurs is aandeelhouder van deze firma.