Samenvatting

In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studie onderzoekt men het effect en de veiligheid van galantamine in de behandeling van Alzheimerdementie. Galantamine inhibeert acetylcholinesterase en verbetert ook, in tegenstelling tot andere cholinesterase-inhibitoren, de respons van de nicotinereceptoren op acetylcholine. In de studie werden 653 patiënten van gemiddeld 72 jaar met milde tot matige Alzheimerdementie opgenomen. Als inclusiecriteria hanteerde men een score van 11 tot 24 op de MMSE en een score van =12 op de ADAS-cog/11. Patiënten met een andere neurodegeneratieve ziekte, een multiinfarctdementie of een cerebrovasculaire ziekte werden geëxcludeerd. De basiskarakteristieken waren gelijkmatig verdeeld over de verschillende studiegroepen. Na een inloopfase van vier weken met placebo werden de patiënten gedurende zes maanden verder behandeld met placebo (n=215) of 24 mg galantamine (n=220) of 32 mg galantamine (n=218). Primaire uitkomstmaat was de verandering in ADAS-cog/11-score en de verandering in score op de CIBIC-plus-schaal. Secundaire uitkomstmaten waren de verandering in score op de uitgebreide versie van de ADAS-cog/11 en op de DAD-schaal. Na behandeling gedurende zes maanden zag men dat de ADAS-cog/11-score verbeterde bij de patiënten die galantamine kregen en verslechterde bij de patiënten die placebo kregen: een verbetering ten opzichte van placebo van 2,9 punten (95% BI 1,6-4,1; p<0,001) voor de 24 mg-groep en van 3,1 punten (95% BI 1,7-4,5; p<0,001) voor de 32 mg-groep.Ook op de CIBIC-plus-score zag men na zes maanden significant (p<0,05) meer verbetering in de beide galantaminegroepen vergeleken met de placebogroep. De uitgebreide ADAS-cog/11-score verbeterde in beide galantaminegroepen: een verbetering ten opzichte van placebo van 3,1 punten (p<0,001) voor de 24 mg-groep en van 4 punten (p<0,001) voor de 32 mg-groep. In alle groepen was er een verslechtering van de DAD-score. Enkel in de 32 mg-groep was er minder achteruitgang dan in de placebogroep. In de galantaminegroepen waren er meer patiënten die nevenwerkingen rapporteerden als nausea, braken, diarree, duizeligheid, hoofdpijn, anorexia en gewichtsverlies (83 à 89% versus 77% in de placebogroep). Ernstige nevenwerkingen traden in de drie groepen even vaak op (12-13%). Omwille van nevenwerkingen werd de behandeling gestaakt door 18% van de patiënten in de galantaminegroepen (waarvan 2/3 in de 32 mg-groep) versus 9% in de placebogroep. De auteurs concluderen dat galantamine effectief en veilig is in de behandeling van Alzheimerdementie. Ze vertraagt zowel de cognitieve als de functionele achteruitgang. 

Bespreking

De studie is methodologisch goed opgezet. Het feit dat men, net zoals in de meeste studies met cholinesterase- inhibitoren, enkel patiënten includeert met een behoorlijke score op de MMSE (gemiddeld 19,3/30) en de ADAS-cog/11 (gemiddeld 25,4/70) met tevens een behoorlijke cardiovasculaire toestand, doet wel vragen rijzen over de representativiteit van de deelnemers. In een Cochrane Review, die naast deze studie nog zes andere studies includeerde, kon men in vier studies op de ADAS-cog/11- en in zes studies op de CIBIC-plus-schaal een verbetering zien in het voordeel van een behandeling met galantamine. Enkel een dosis van 8 mg was voor deze uitkomstmaten niet effectief. Het verschil in effect tussen een dosis van 16 mg, 24 mg en 32 mg galantamine was niet significant. Men vond geen verbetering in het dagelijks functioneren 1. Omdat Alzheimerdementie vaak moeilijk te onderscheiden is van vasculaire dementie werden in een recente studie patiënten met Alzheimerdementie en met argumenten voor cerebrovasculaire ziekte en patiënten met vasculaire dementie geïncludeerd. De effecten op de cognitieve functie en het dagelijks functioneren waren niet verschillend van de resultaten van studies waarin de patiënten met cerebrovasculaire stoornissen werden uitgesloten 2.

Volgens de bepalingen van de Amerikaanse FDA en het Europees agentschap voor medicatie (EMEA) kan men pas spreken van een klinische respons bij een verbetering op de ADAS-cog/11 van ten minste 4 punten, zonder verslechtering op de CIBIC-plus-schaal én zonder verslechtering op de DAD-schaal. Als we dit toepassen op alle studies met galantamine zullen slechts 5-13% van de patiënten die galantamine nemen er klinisch voordeel uit halen. Een gelijkaardig cijfer vinden we bij donepezil en rivastagmine. Omdat er nog geen studies zijn die galantamine vergelijken met donepezil of rivastigmine is dit een belangrijke vaststelling die niet pleit voor een klinische meerwaarde van galantamine 3.

 De nevenwerkingen, vooral nausea en braken, die werden gerapporteerd in studies met andere cholinesteraseremmers vinden we ook hier terug. Eveneens uit deze studie kon men afleiden dat een hogere dosis gepaard gaat met meer nevenwerkingen en uitval. De grootste uitval omwille van nevenwerkingen deed zich voor gedurende de eerste maand, terwijl men in de onderhoudsfase van de behandeling niet meer uitval zag dan in de placebogroep.Dit zou volgens de onderzoekers te wijten zijn aan een te snelle titratie. In een gelijkaardige studie waarin de dosis werd opgedreven over acht weken, zag men gedurende gans de studie geen significant verschil in uitval met placebo 4.

Besluit

Er is nog onvoldoende onderbouwing om galantamine systematisch voor te schrijven bij patiënten met Alzheimerdementie. Het is nog onduidelijk wat de klinische en maatschappelijke relevantie is van het geringe effect dat in deze ene studie met galantamine werd vastgesteld.

Belangenvermenging/financiering

Deze studie werd gesponsord door de 'Janssen Research Foundation' (Beerse, België). Eén van de auteurs kreeg financiële steun van de firma Janssen Pharmaceutica, medeontwikkelaar van galantamine.

1. Olin J, Schneider L. Galantamine for Alzheimer’s disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2001. Oxford: Update Software.
2. Erkinjuntii T, Kurz A, Gauthier S, et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer’s disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet 2002;359:1283-90.
3. Galantamine, quatrième anticholinestéraraique dans la maladie d’Alzheimer. Revue Prescrire 2001;21:574-6.
4. Tariot PN, Solomon PR, Morris JC, et al. A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. Neurology 2000;54:2269-76.