Samenvatting

Achtergrond

Vijf procent van de astmatici blijven symptomen en een verminderde longfunctie vertonen ondanks hoge dosissen inhalatiecorticosteroïden, orale corticosteroïden, langwerkende ß2-agonisten en theofylline. Gecontroleerde studies toonden reeds aan dat leukotrieenantagonisten een rol kunnen spelen in de preventie van inspanningsastma. Zij zouden ook de symptomen reduceren, de longfunctie verbeteren en het mogelijk maken om de dosis corticosteroïden te reduceren bij patiënten met astma. Maar de rol van leukotrieenantagonisten als additionele therapie werd nog niet aangetoond.

Bestudeerde populatie

Er werden 100 personen tussen 22 en 79 jaar met een gemiddelde leeftijd van 52,3 jaar, van wie 62 vrouwen, geselecteerd uit de patiëntenpopulatie van een polikliniek in een Brits ziekenhuis. Astmapatiënten die ondanks behandeling symptomen bleven vertonen, werden geïncludeerd. Patiënten met een acute exacerbatie die behandeling met orale corticosteroïden nodig hadden en patiënten die een exacerbatie hadden in de afgelopen maand werden geëxcludeerd. Alle patiënten namen inhalatiecorticosteroïden. Drieënzeventig patiënten gebruikten daarbij langwerkende ß2-agonisten, bij 18 geassocieerd met theofylline, bij 17 met orale corticosteroïden en bij 15 met beiden. Bij aanvang van de studie was de mediane éénsecondewaarde (ESW) 59,9% (IQR 48-80,5) en de gemiddelde piekstroom is de maximale volumestroom die tijdens maximaal geforceerde expiratie (na volledige inademing) bereikt wordt. Deze test geeft een globale indruk van de ventilatoire functie en is geschikt voor metingen buiten het longfunctielaboratorium. Deze test is echter aspecifiek. De gemiddelde waarde bij volwassenen is 10 liter/seconde (600 liter/min). De spreiding rond de referentiewaarde bedraagt 15-20%. De piekstroomvariabilitiet (%) is het verschil tussen de hoogste waarde (’s avonds) en de laagste waarde (’s ochtends) van de dag, gedeeld door het gemiddelde van deze waarden, maal honderd.">piekstroom (PEF) 63,6% (IQR 50,3-86,1) van de voorspelde waarde. Bij 43 van de 72 patiënten die de studie beëindigden, was de luchtwegobstructie duidelijk reversibel door gebruik van kortwerkende ß2-agonisten. Drie patiënten rookten en 41 patiënten waren bekend met atopie.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over studie. Eén groep (n=53) kreeg gedurende twee weken dagelijks 10 mg montelukast toegediend en daarna gedurende twee weken placebo. In de andere groep (n=47) werd de volgorde van behandeling omgedraaid. De deelnemers scoorden gedurende vier weken dagelijks het optreden van symptomen (hoest, sputumproductie, dyspnoe, wheezing, nachtelijke symptomen): geen symptomen=0, mild=1, matig=2, ernstig=3. Tevens noteerden zij het aantal gebruikte puffs met kortwerkende ß2-mimetica en eventuele nevenwerkingen. Voorts werd gevraagd om tweemaal per dag (’s morgens en ’s avonds) de piekstroom (PEF) te meten.

Uitkomstmeting

De dagelijkse symptoomscores en piekstroommetingen tijdens de actieve en de placebobehandeling werden vergeleken per patiënt. Hiervan werd een gemiddelde waarde berekend van de laatste drie en zeven dagen. Op deze wijze trachtte men een onmiddellijk effect en een langetermijneffect te onderscheiden. Voor iedere patiënt berekende men tevens het verschil in ochtendpiekstroom tussen de behandelingsperiode en de placeboperiode. Een respons werd gedefinieerd als een toename van de gemiddelde piekstroomwaarde van minstens 15%.

Resultaten

Van de 100 patiënten werden er 72 in de analyse opgenomen: 9 patiënten hadden de studie verlaten omwille van toenemende symptomen (n=2 in placebofase) en omwille van hoofdpijn en gastro-intestinale symptomen (twee in actieve fase, vier in placebofase); negentien hadden te weinig dagelijkse metingen en notities verricht. Vergeleken met placebo kon toediening van montelukast de symptoomscores niet significant beïnvloeden, evenmin het gebruik van ß2-agonisten en de ochtend- en avondpiekstroom. Over de laatste zeven dagen werd een gemiddeld verschil tussen actieve- en placebobehandeling van 0,05 (95% BI -0,86 tot 1,14; p=0,73) vastgesteld voor de symptoomscore en een gemiddeld verschil van 0,41 (95% BI -0,29 tot 0,57; p=0.06) voor gebruik van kortwerkende ß2-agonisten. Er was een gemiddeld verschil van 1,18 l/min (95% BI -14,29 tot 17,14; p=0,82) voor ochtendpiekstroom en een verschil van -0,50 l/min (95% BI -17,42 tot 12,86; p=0,81) voor avondpiekstroom. Wanneer men de gemiddelde ochtendpiekstroom over een periode van zeven dagen vergeleek tussen de actieve en de placeboperiode, stelde men vast dat vier patiënten behandeld met montelukast en zeven met placebo, een respons vertoonden (toename >15%). Uit de gemiddelde waarden van de drie laatste dagen werd geen significant verschil tussen de montelukastgroep en de placebogroep waargenomen. Evenmin werd een verschil vastgesteld in (ziekenhuisgemeten) ESW vóór en na de studie. De auteurs besluiten dat het gebruik van montelukast als additionele therapie geen bijkomend voordeel biedt voor patiënten met matige tot ernstig astma.

Belangenvermenging/financiering

Niet vermeld.

Bespreking

De positionering van CysLT1-receptor antagonisten in de behandeling van astma blijft omstreden. Zoals bekend zijn leukotriënen (LT’s) krachtige bronchusvernauwende en proinflammatoire mediatoren die in verhoogde concentraties in astmatische luchtwegen worden vrijgesteld. Het specifiek antagoneren hiervan leek dan ook een interessante therapeutische aanwinst te kunnen inhouden. Klinische studies bij patiënten met mild tot matig ernstig astma hebben sindsdien bevestigd dat in vergelijking met placebo, deze CysLT1-receptor antagonisten een significant therapeutisch effect hebben. Dit effect lijkt vergelijkbaar met een lage dosis inhalatiesteroïden (equivalent aan <400 µg beclometason per dag) en dit zonder verschil in bijwerkingen, maar wel aan een substantieel hogere prijs.

CysLT1-receptor antagonisten worden ook gepositioneerd als 'add-on'-behandeling, toegevoegd aan een basisbehandeling met inhalatiecorticosteroïden (ICS) voor patiënten met matig tot ernstig astma bij wie de klachten onvoldoende onder controle zijn met ICS. Eén van de argumenten hiervoor is een studie waarin werd gerapporteerd dat steroïden de endogene productie van LT’s in astma niet volledig inhiberen zodat het toevoegen van CysLT1-receptor antagonisten wel degelijk bijkomend effect zou kunnen hebben 1. Enkele klinische studies, opnieuw bij patiënten met mild tot matig astma, tonen inderdaad aan dat het toevoegen van CysLT1-receptor antagonisten aan lage dosissen ICS enig bijkomend effect heeft onder meer op de symptoomcontrole en op de graad van luchtwegvernauwing: zo wordt in de studie van LAVIOLETTE et al. een bijkomende toename van de ESW met 4,32% gerapporteerd 2. Omgekeerd is door LÖFDAHL et al. ook aangetoond dat in vergelijking met placebo, het toevoegen van CysLT1-receptor antagonisten toelaat de dosis ICS wat verder af te bouwen vooraleer het astma destabiliseert (respectievelijk 30% versus 47%) 3.

Bij het inschatten van de exacte toegevoegde waarde van CysLT1-receptor antagonisten toegevoegd aan ICS is een vergelijking met de huidige gouden standaard, met name langwerkende ß2-agonisten, evenwel essentieel. Meerdere grote langetermijnstudies, waaronder de FACET- en OPTIMA-studies hebben duidelijk aangegeven dat bij patiënten met mild tot matig persisterend astma bij wie de klachten onvoldoende onder controle zijn met een lage dosis ICS, het toevoegen van deze langwerkende ß2-agonisten klinisch superieur is aan het verhogen van de dosis ICS 4,5. In een recente Amerikaanse multicenterstudie werd het toevoegen van salmeterol of montelukast vergeleken in een groep van 948 patiënten die symptomatisch bleven niettegenstaande een matige dosis ICS. Over de twaalf weken van de studie bleek het toevoegen van salmeterol een significant beter effect te hebben op symptomen en longfunctie dan montelukast 6. De huidige studie van ROBINSON en collega’s gaat nog iets verder. Hun opzet was om na te gaan in welke mate het toevoegen van montelukast als derdelijnsbehandeling enig effect had bij patiënten met ernstig persisterend astma die symptomatisch bleven niettegenstaande hoge dosissen ICS samen met langwerkende ß2-agonisten, theofylline of zelfs orale steroïden. Het effect van montelukast bleek niet verschillend van placebo. Er dient opgemerkt dat de in deze studie geïncludeerde patiënten werden gerekruteerd uit een tertiair verwijzingscentrum in het Verenigd Koninkrijk. Allen hadden wel degelijk ernstig persisterend astma en waren als dusdanig niet volledig representatief voor de courante ambulante praktijk. Nochtans illustreert deze studie opnieuw de onduidelijke rol van de CysLT1-receptor antagonisten in de onderhoudsbehandeling van astma.

Aanbeveling voor de praktijk

Er is onvoldoende evidentie voor het nut van CysLT1-receptor antagonisten (leukotrieenantagonisten) als additionele behandeling aan inhalatiesteroïden bij astma. Bij matig en ernstig astma bij volwassenen blijft de standaardbehandeling een combinatie van inhalatiecorticosteroïden met langwerkende ß2-agonisten 7.

De redactie

1. DWORSKI R, FITZGERALD GA, OATES JA, et al. Effect of oral prednisone on airway inflammatory mediators in atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-9.
2. LAVIOLETTE M, MALMSTROM K, LU S, et al. Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma. Montelukast/Beclomethasone Additivity Group. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-8.
3. LÖFDAHL CG, REISS TF, LEFF JA, et al. Randomised, placebo-controlled trial of effect of a leukotriene receptor antagonsist, montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in asthmatic patients. BMJ 1999;319:87-90.
4. PAUWELS RA, LÖFDAHL CG, POSTMA DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997;337:1405-11.
5. O’BYRNE PM, BARNES PJ, RODRIGUEZ-ROISIN R, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma The OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 201;164:1392-7.
6. FISH JE, ISRAEL E, MURRAY JJ, et al. Salmeterol powder provides significantly better benefit than montelukast in asthmatic patients receiving concomitant inhaled corticosteroid therapy. Chest 2001;120:423-30.
7. GEIJER RMM, VAN HENSBERGEN W, BOTTEMA BJAM, et al. NHG-Standaard Astma bij volwassenen: Behandeling. Huisarts Wet 2001;44:153-64.