Deze methodologisch correct uitgevoerde netwerkmeta-analyse bevestigt de globale werkzaamheid van gliflozinen en incretinemimetica, met een gunstige risico-batenverhouding, vooral bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Finerenon is effectief bij patiënten met nierinsufficiëntie en tirzepatide doet het gewicht op een zeer effectieve manier dalen. Ervan uitgaande dat de hypoglykemiërende behandeling optimaal is, blijft een multifactoriële preventieve aanpak de hoeksteen. Aan patiënten met een hoog cardiovasculair risico moeten gliflozinen worden voorgeschreven. Hun risico-batenverhouding is immers gunstiger dan die van de incretinemimetica. Wanneer gewicht centraal staat in de klinische problematiek moet men het gebruik van incretinemimetica overwegen. Bij nieraandoeningen kan finerenon overwogen worden. Het is nog te vroeg om de plaats van tirzepatide te bepalen.

Deze meta-analyse met individuele patiëntgegevens brengt geen nieuwe elementen aan over het effect van SGLT2-inhibitoren op vlak van cardiovasculaire uitkomstmaten. Ze brengt daarentegen wel argumenten aan voor een verandering (i.e. een verbetering) in het natuurlijke beloop van de nierinsufficiëntie met SGLT2-inhibitoren (vooral dapagliflozine en empagliflozine) versus placebo bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie, albuminurie en GFR tussen 25 en 75 ml/min/1,73 m², en bovendien onder behandeling met ACE-inhibitoren of sartanen, zowel bij diabetici met hoog cardiovasculair risico, als bij patiënten zonder diabetes hetzij met een chronische nieraandoening, hetzij met hartfalen. Dat effect is onafhankelijk van de aard van de nieraandoening of de glomerulaire functie. Vanwege de methodologische beperkingen is de vergelijking van de relatieve risico’s niet betrouwbaar en is het gevaarlijk om te veralgemenen naar alle vormen van nierinsufficiëntie.

Volgens de auteurs van dit onderzoek verminderde dapagliflozine bij patiënten met hartfalen en een licht gedaalde of bewaarde ejectiefractie het risico op een samengestelde uitkomstmaat (verergering van hartfalen of cardiovasculair overlijden), leidde dapagliflozine tot minder gevallen van verergering van hartfalen en cardiovasculair overlijden, minder symptomen, zonder toename van ongewenste effecten. Deze gegevens ondersteunen het gebruik van SGLT2-inhibitoren als essentiële behandeling bij patiënten met hartfalen, ongeacht de aan- of afwezigheid van type 2-diabetes mellitus en onafhankelijk van de linkerventrikelejectiefractie. De grote heterogeniteit van de geïncludeerde studiepopulatie maakt het niet mogelijk om zeer precieze aanwijzingen te formuleren voor het moment waarop men dit geneesmiddel kan introduceren bij patiënten met hartfalen. Tevens moet het duidelijker worden wat de ongewenste effecten zijn voor deze specifieke indicatie.

De auteurs van deze netwerkmeta-analyse geven de voorkeur aan gliflozines boven finerenon in de behandeling van nierinsufficiëntie bij patiënten met type 2-diabetes die reeds behandeld worden ACE-remmers of sartanen. De beperkingen van deze studie laten deze stellingname echter niet toe: het bewijs van werkzaamheid van finerenon heeft betrekking op patiënten met microalbuminurie, terwijl dat van canagliflozine en dapagliflozine betrekking heeft op patiënten met macroalbuminurie. Bij het voorschrijven van deze geneesmiddelen moet men rekening houden met mogelijk ernstige bijwerkingen: hyponatriëmie, hyperkaliëmie, hypotensie in geval van finerenon; meer amputaties, ketoacidose, genitale infecties (met inbegrip van gangreen van Fournier), orthostatische hypotensie in geval van gliflozines.

Deze correct uitgevoerde metaregressieanalyse van individuele patiëntgegevens komende uit arbitrair gekozen RCT’s toont op een indirecte manier aan dat wekelijks subcutaan semaglutide 1 mg in vergelijking met dagelijks oraal empagliflozine 25 mg na 52 weken leidt tot een statistisch significante sterkere daling van HbA1c en lichaamsgewicht bij patiënten met type 2-diabetes mellitus, onvoldoende onder controle met metformine in monotherapie. De verlaging van het HbA1c met 0,6% onder semaglutide in vergelijking met empagliflozin, zou men theoretisch als een klinisch relevant verschil kunnen beschouwen. Dit zou echter wel aangetoond moeten worden in een methodologisch degelijk uitgevoerde studie.

Uit deze systematische review met meta-analyse blijkt dat SGLT2-inhibitoren en GLP-1-analogen die bij aanvang zonder metformine worden toegediend, het risico van ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen kunnen verminderen in vergelijking met placebo bij patiënten met type 2-diabetes én een verhoogd risico van cardiovasculaire gebeurtenissen. De auteurs plaatsen in de meta-analyse de 3 medicamenteuze hyperglykemiebehandelingen ter preventie van cardiovasculaire complicaties bij type 2-diabetes conceptueel op hetzelfde niveau: metformine, SGLT2-inhibitoren en GLP-1-analogen. De gedetailleerde analyse van deze meta-analyse vergeleken met de kwaliteit van het bewijs in de literatuur, laat niet toe om dit idee te ondersteunen. Alleen studies speciaal opgezet om te beantwoorden aan deze conceptualisatie (inclusie van patiënten bij het begin van hun aandoening, langdurige follow-up, directe vergelijkingen) kunnen een voldoende niveau van bewijs leveren.

Deze systematische review met meta-analyses van goede methodologische kwaliteit toont bij patiënten met type 2-diabetes aan dat de voordelen van gliflozinen (SGLT2-inhibitoren) op vlak van majeure atherosclerotische cardiovasculaire gebeurtenissen alleen van toepassing zijn op patiënten met een vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire aandoening. Gliflozinen leveren wel meer winst op in het verminderen van het aantal hospitalisaties voor hartfalen en op de progressie van de nierziekte, ongeacht het bestaan van een atherosclerotische cardiovasculaire ziekte of een voorgeschiedenis van hartfalen.

Deze gerandomiseerde studie, uitgevoerd met een groot aantal patiënten, toont dat ertugliflozine bij patiënten met type 2-diabetes en atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen niet superieur is aan placebo om ernstige cardiovasculaire bijwerkingen te voorkomen.

De hier besproken studie is een wiskundig model dat bij hartfalen met verminderde systolische ejectiefractie een voordeel suggereert, maar niet aantoont, van een behandeling die aan de basisbehandeling (een ACE-remmer of sartaan + bètablokker) wordt toegevoegd, met name een combinatie van drie geneesmiddelen uit andere klassen: eplerenon (een MRA), de combinatie sacubitril-valsartan (een ARNi) en dapagliflozine (een SGLT2-remmer). Bovendien vertonen de afzonderlijke studies beperkingen, waardoor het moeilijk is om te bepalen of aan sommige van deze geneesmiddelen een werkelijk nieuw effect kan worden toegeschreven en of ze een aanvaardbare risico-batenverhouding hebben. Deze studie schuift wel hypotheses naar voor die aan de hand van rigoureus uitgevoerde gerandomiseerde klinische studies getoetst moeten worden.

Deze RCT van goede methodologische kwaliteit bij type 2-diabetespatiënten met gediagnosticeerd nierlijden die minstens 4 weken behandeld zijn met een RAA-systeemremmer, suggereert dat canagliflozine een vertragend effect heeft op de evolutie van diabetische nefropathie. Deze gegevens ondersteunen de bevindingen van het BCFI.

Deze systematische review met netwerkmeta-analyse van goede methodologische kwaliteit die 3 orale antidiabetica met elkaar vergelijkt, toont aan dat het gebruik van de SGLT-2-inhibitoren (gliflozines) en van GLP-1-analogen (incretinemimetica) geassocieerd is met een lagere globale mortaliteit in vergelijking met het gebruik van DPP-4-inhibitoren (gliptines) of placebo of geen behandeling.

De resultaten van het CANVAS Program komen overeen met de resultaten van de EMPA-REG-studie die we reeds besproken hebben in Minerva. In vergelijking met placebo heeft canagliflozine een gunstig effect op cardiovasculair vlak bij patiënten met type 2-diabetes en een hoog cardiovasculair risico. De resultaten wijzen erop dat een negatief effect op de nierfunctie uitgesloten kan worden. Het veel grotere risico van amputatie van de onderste ledematen in vergelijking met placebo vormt echter een ernstig probleem. In de EMPA-REG-studie waren geen gegevens beschikbaar over amputaties. Het is dus niet duidelijk of het hier gaat om een klasse-effect van de giflozinen.

Deze dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie toont aan dat de toevoeging van linagliptine aan een behandeling met metformine en empagliflozine bij onvoldoende gecontroleerde patiënten met type 2-diabetes op korte termijn leidt tot een statistisch significante daling van HbA1c. Of deze triple behandeling ook op lange termijn zal leiden tot klinisch relevante voordelen, moet verder onderzocht worden.

Op basis van deze analyse van vooraf bepaalde secundaire renale eindpunten van de EMPA-REG-studie kunnen we besluiten dat het gebruik van empagliflozine versus placebo bij type 2-diabetespatiënten met hoog cardiovasculair risico een gunstig effect heeft op de progressie van nefropathie. Of deze behandeling ook nefropathie kan voorkomen en of de gunstige resultaten geëxtrapoleerd kunnen worden naar alle type 2-diabetespatiënten moet verder onderzocht worden.

Deze RCT van goede methodologisch kwaliteit besluit dat er na mediaan 3 jaar opvolging met empagliflozine versus placebo een statistisch significante reductie optreedt van een samengesteld cardiovasculair eindpunt bestaande uit cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA bij patiënten met type 2-diabetes en hoog cardiovasculair risico. Een vergelijking van empagliflozine met andere antidiabetica bij een minder geselecteerde groep patiënten met type 2-diabetes is echter nodig om de plaats van deze molecule te kunnen bepalen.

In tegenstelling tot de gunstige besluiten van de auteurs van de beide hier besproken meta-analyses over dapagliflozine, stellen we vast dat deze publicaties voor zorgverleners geen nieuwe, relevante informatie aanbrengen voor de aanpak van type 2-diabetes. Bovendien is er geen balans opgemaakt tussen de risico’s en de baten. We blijven ons dus afvragen of het relevant is om molecules zoals de gliflozinen voor te schrijven.

Deze meta-analyse van onvoldoende methodologische kwaliteit brengt geen enkele relevante nieuwe boodschap aan voor de behandeling van type 2-diabetes. Deze kritische bespreking laat toe om de relevantie van het voorschrijven van moleculen zoals gliflozinen, in vraag te stellen. De verhouding tussen de baten (niet aangetoond) en de risico’s (duidelijk op korte termijn en onzeker op lange termijn) is voor Minerva niet gunstig.