Achtergrond

Niettegenstaande er veel hypoglykemiërende middelen beschikbaar zijn, blijft type 2-diabetes complex en moeilijk te behandelen. De gliflozinen (natrium-glucose-cotransporter 2-remmers of SGLT2-remmers) behoren tot de meest recente klasse. In de hier besproken meta-analyse onderzoeken de auteurs de werkzaamheid en veiligheid en de mogelijke verschillen tussen de verschillende moleculen.

Samenvatting

Methodologie

Systematische review met meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database (tot 21 mei 2013)
• clinicaltrials.gov, FDA en EMEA voor ongepubliceerde studies.

Geselecteerde studies

• inclusiecriteria: gerandomiseerde studies; duur minstens 12 weken; bij patiënten met type 2-diabetes; met vergelijking van een gliflozine met placebo of een hypoglykemiërend middel uit een andere klasse
• exclusiecriteria: patiënten zonder diabetes of met type 1-diabetes
• finale selectie van 25 studies.

Bestudeerde populatie

• 7 524 patiënten in de gliflozinegroep en 3 628 patiënten met een placebo of ander hypoglykemiërend middel
• patiëntkenmerken: gemiddelde leeftijd 56,3 jaar; duur van diabetes gemiddeld 6,1 jaar; HbA1c gemiddeld 8,1% en BMI gemiddeld 31,6 kg/m²
• gemiddelde studieduur: 30 weken.

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaat: effect op HbA1c na 12, 24 en 52 weken versus placebo en versus andere antidiabetica
• secundaire uitkomstmaten: effect op BMI, nuchtere glykemie, totale cholesterol, LDL- en HDL-cholesterol, triglyceriden, systolische en diastolische bloeddruk; incidentie van hypoglykemieën, urineweginfecties en genitale infecties
• incidentie van ernstige ongewenste effecten (cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, CVA, acuut coronair syndroom en/of hartfalen, neoplasie, nierinsufficiëntie, breuken en globale mortaliteit)
• intention to treat analyse
• subgroepanalyses voor de afzonderlijke gliflozinen en de producten die als vergelijking werden gebruikt
• metaregressie-analyse om de correlatie te exploreren tussen de verschillen in HbA1c over 24 weken en leeftijd, duur van de diabetes, en de aanvangswaarden van HbA1c, nuchtere glykemie en BMI
• evaluatie van de heterogeniteit met de I²-test (na 12 weken) en van publicatiebias op basis van een funnel plot volgens de methode van Begg.

Resultaten

• primaire uitkomstmaat:
  • gliflozine versus placebo: significante daling van HbA1c na 12, 24 en 52 weken (resp. 0,5%, 0,6% en 0,6%); voor de resultaten van de subgroepanalyse: zie tabel
  • gliflozine versus actieve producten: geen significant verschil in HbA1c versus metformine (N=5) na 12 en 24 weken; geen significant verschil versus sitagliptine (N=2) na 12 weken, maar wel een significant verschil in het voordeel van canagliflozine (N=1) na 24 en 52 weken; significant verschil versus dapagliflozine na 12 en 24 weken, maar niet meer na 52 weken
  • versus placebo: significante daling van HbA1c (in meta-regressieanalyse) in studies met jongere patiënten en met een kortere duur van de diabetes en hogere aanvangswaarden van BMI, HbA1c en nuchtere glykemie
• secundaire uitkomstmaten:
  • versus placebo: gliflozinen gaan na 12, 24 en 52 weken gepaard met gewichtsvermindering; significant verschil voor nuchtere glykemie (-1,2 mmol/l (-1,0 tot -1,4); p<0,001), hematocriet (1,4% (0,2 tot 2,7%); p<0,05), systolische (-1,2 mm Hg (-1,4 tot -1,0); p<0,001) en diastolische bloeddruk (-1,9 mm Hg (-2,6 tot -1,2); p<0.001), het verschil voor HDL cholesterol (0,1 mmol/l) is statistisch gezien randsignificant
  • geen significant verschil voor hypoglykemieën versus metformine en DDP-4-inhibitoren, maar wel significant minder hypoglykemieën versus een hypoglykemiërend sulfamide (N=1)
• hogere incidentie van urineweginfecties en genitale infecties met gliflozinen in alle studies (resp. OR van 1,23 (95% BI van 1,03 tot 1,47; p=0,02) en 3,9 (95% BI van 3,0 tot 5,07; p<0,001))
• ernstige ongewenste effecten: het aantal geregistreerde gebeurtenissen was te klein om een statistisch significant resultaat te bekomen.

Tabel. Percentage vermindering in HbA1c: resultaten van subgroepanalyses met gliflozinen en placebo (95% BI, p-waarde en N=aantal studies).

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat gliflozinen effectief zijn voor de behandeling van type 2-diabetes en een bijkomend gunstig effect hebben op gewicht, bloeddruk en HDL-cholesterol. Met uitzondering van genitale en urineweginfecties die wel frequent voorkomen weliswaar meestal in milde vorm, lijken de gliflozinen goed te verdragen.

Financiering

Geen specifieke financiering.

Belangenconflicten

Eén van de 3 auteurs verklaart geen belangenconflicten te hebben; de andere auteurs kregen vergoedingen van verschillende farmaceutische firma’s.

Bespreking 

Methodologische beschouwingen

Voor de selectie van de studies raadpleegden de auteurs de klassieke databanken. We weten niet of ze ook zochten in abstracts van congressen en referentielijsten van gevonden artikels. Twee van de 3 auteurs selecteerden de artikels. Deze 2 auteurs verklaren ook talrijke belangenconflicten te hebben. De derde auteur kwam tussen bij discordantie. De auteurs gebruikten de Jadad-score voor de evaluatie van de methodologische kwaliteit, maar hielden geen rekening met deze score bij de selectie van de studies. De statistische analyse is correct beschreven, maar de resultaten in de tekst komen niet altijd overeen met de cijfers van de tabellen en de figuren. De nummering van de referenties van de geïncludeerde studies verschilt van figuur tot figuur en correspondeert soms niet met de referentielijst. De geïncludeerde studies zelf geven ook aanleiding tot een aantal problemen. Het grootste deel van deze studies bevat niet 2, maar 3 of meerdere studie-armen, naargelang de dosering van het actieve middel (bv. Rosenstock et al., Yale JF, Stenlöf K en Wilding JP). De studie van Schernthaner et al. was een non-inferioriteitsstudie die is omgezet naar een superioriteitsstudie, maar alleen na 52 weken. De studie van Bailey et al. is de uitbreiding van een 24 weken durende studie en excludeerde de patiënten die in de eerste fase slecht reageerden. De studie van Lambers Heerspink et al. ten slotte was bedoeld om het diuretische effect te evalueren van dapagliflozine.

De auteurs leggen niet uit hoe ze in de meta-analyse tot de resultaten voor de primaire uitkomstmaat kwamen, vertrekkende van studies met zo uiteenlopende protocollen (de auteurs beschikten niet over de individuele gegevens). We kunnen niet nagaan hoeveel patiënten uiteindelijk geïncludeerd waren in de studies. Op basis van de abstracts weten we dat het ging over zeer heterogene patiëntengroepen (zonder voorafgaande behandeling, onvoldoende onder controle met metformine, hypoglykemiërende sulfamiden, insuline…). De evaluatie van publicatiebias gebeurde op basis van een funnel plot met 21 studies die voor de primaire uitkomstmaat resultaten vermeldden na 12 weken. Minstens 4 van de hogergenoemde studies en ook de studie van Nauck werden gefinancierd door de farmaceutische industrie; verschillende mede-auteurs zijn werknemer bij deze firma’s en sommige publicaties zijn geredigeerd door niet-academische professionelen (1) die niet tot de auteursgroep behoorden. De belangenconflicten in de studies zijn dus zeer talrijk.

De enige test voor heterogeniteit resulteerde in een I²=91,5%, wat voor de auteurs blijkbaar geen aanleiding was tot bezorgdheid.

Resultaten in perspectief

Vanuit deze kritische, methodologische beschouwingen is er een probleem met de globale geloofwaardigheid van deze publicatie: geen correcte analyse, heterogene patiëntenpopulatie, onduidelijke methode van data-extractie en veel belangenconflicten. De meta-analyse voor de primaire uitkomstmaat is gebaseerd op een analyse van meerdere studie-armen (meerdere verschillende doseringen van het actieve product), waardoor de waarde van deze meta-analyse zeer beperkt is. Ook de subgroepanalyse voor de primaire uitkomstmaat is omwille van dezelfde redenen vrijwel waardeloos. De resultaten van de metaregressie en de analyse van de secundaire uitkomstmaten zijn dus eveneens twijfelachtig. De odds ratio’s voor ongewenste effecten zijn louter indicatief. De effecten op lange termijn zijn uiteraard niet evalueerbaar. Het besluit van de auteurs is dus niet gebaseerd op een solide methodologie en alle uitkomstmaten zijn intermediaire uitkomstmaten die, in het geval van diabetes en cardiovasculaire aandoeningen, problemen stellen.

De epidemiologie van diabetes is enorm (382 miljoen diabetici in 2013, waarvan 85% met type 2-diabetes (2)). Iedere nieuwe behandeling moet dus zorgvuldig geëvalueerd worden door de betrokken professionelen. De SGLT2-inhibitoren worden voorgesteld als een nieuwe behandelingsoptie (3), met een veelbelovende onderliggende wetenschappelijke geschiedenis (4). Toch willen we er op wijzen dat de originele molecule (florizine) reeds sinds meer dan 150 jaar wordt gebruikt in laboratoria (5). Alle studies die tot nu toe gepubliceerd zijn over deze groep moleculen onderzoeken intermediaire criteria. Wat is de logica van deze meta-analyse? Vanwaar het belang om een hypoglykemiërend effect aan te tonen dat al sedert 150 jaar gekend is? Door de diversiteit van de patiënten is de geloofwaardigheid van de betrouwbaarheidsintervallen niet groot. Sinds 40 jaar weten we dat het nuttig is om de gemiddelde glykemie te doen dalen. Een neveneffect van deze strategie is het verminderen of verdwijnen van glycosurie, en een duidelijke verbetering op het vlak van infecties (6). Nu worden we weer geconfronteerd met moleculen die de glycosurie verhogen. Voor de patiënt (en vooral patiëntes) hangt er een prijskaartje aan vast, namelijk een significante toename van urinaire en genitale infecties. Noch in deze meta-analyse, noch in de abstracts van de studies wordt iets gezegd over asymptomatische bacteriurie bij diabetici, vroeger een wijdverbreid probleem (7). Om de resultaten van de hier besproken meta-analyse nog beter in perspectief te plaatsen, verwijzen we de lezers naar 2 editorialen in Minerva. In een eerste editoriaal stelden we dat de aanpak voor de behandeling van type 2-diabetes in de literatuur algemeen matig is (8). In het tweede editoriaal bestempelden we meta-analyses van onvoldoende methodologische kwaliteit als ‘pata-analyses’, wat duidelijk het geval is voor de hier besproken meta-analyse (9).

Besluit van Minerva

Deze meta-analyse van onvoldoende methodologische kwaliteit brengt geen enkele relevante nieuwe boodschap aan voor de behandeling van type 2-diabetes. Deze kritische bespreking laat toe om de relevantie van het voorschrijven van moleculen zoals gliflozinen, in vraag te stellen. De verhouding tussen de baten (niet aangetoond) en de risico’s (duidelijk op korte termijn en onzeker op lange termijn) is voor Minerva niet gunstig.

Voor de praktijk

Voor zorgverstrekkers maken gliflozinen het plaatje van de beschikbare antidiabetica voor de behandeling van type 2-diabetes alleen maar complexer. De jury van de Belgische consensusvergadering (2012) over de medicamenteuze behandeling van type 2-diabetes besluit dat men best zo weinig mogelijk afwijkt van de as metformine - hypoglykemiërend sulfamide - insuline, behalve onder specifieke voorwaarden (10). De komst van de gliflozinen verandert niets aan dit besluit, dat overigens ook zeer goed geargumenteerd is door Prescrire (11). Prescrire neemt trouwens de levensverwachting mee in zijn argumentatie, wat vrij zelden gebeurt, maar toch uiterst belangrijk is voor een aandoening zoals type 2-diabetes. Op basis van de huidige beschikbare evidentie zien we geen valide argumenten om een gliflozine voor te schrijven. In België is alleen canagliflozine op de markt en dat is slechts onder bepaalde voorwaarden terugbetaald.

Produktnaam

Canagliflozine: Invokana®

Referenties

1. Sculier JP. Les publications médicales : vrais ou faux auteurs ? Rev Med Brux 2009;30:115-7.
2. Forouhi NG, Wareham NJ. Epidemiology of diabetes. Medicine (Abingdon) 2014;42:698-702.
3. Meng W, Ellsworth BA, Nirschl AA, et al  Discovery of dapagliflozin: a potent,selective renal sodium dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J Med Chem 2008;51:1145-9.
4. Cai W, Jiang L, Xie Y, et al. Design of SGLT2 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes: a history driven by biology to chemistry. Med Chem 2015 Jan 4. [Epub ahead of print].
5. Ehrenkranz JR, Lewis NG, Kahn CR, Roth J. Phlorizin, a review. Diabetes Metab Res Rev 2005;21:31-8.
6. Barnard DM, Story RD, Root HF. Urinary-tract infections in diabetic women. N Engl J Med 1953;248:136-41.
7. Zhanel GG, Harding GK, Nicolle LE. Asymptomatic bacteriuria in patients with diabetes mellitus. Rev Infect Dis 1991;13:150-4.
8. Vanhaeverbeek M, Richard T. Orale behandeling van type-2 diabetes op de helling? [Editoriaal] Minerva 2013;12(3):27.
9. Chevalier P. Pata-analyse. [Editorial] Minerva 2012;11(1):1.
10. Consensusvergadering. Doelmatige medicamenteuze behandeling bij type 2-diabetes in de eerstelijnsgezondheidszorg. RIZIV, 29 november 2012. http://www.inami.fgov.be/SiteCollectionDocuments/consensus_lange_tekst_20121129.pdf
11. Traitement hypoglycémiant du diabète de type 2 (suite). Rev Prescr 2014;34:915-23.